Benpåverkande proteiner ett steg mot nya läkemedel

Genom att analysera generna hos bensköra personer har professor Claes Ohlsson hittat genförändringar som ökar risken för benbrott. Som Wallenberg Clinical Scholar vill han använda den nya kunskapen för att utveckla bättre diagnosmetoder och läkemedel.

Claes Ohlsson

Överläkare och professor i hormonell reglering av benmetabolism och -tillväxt

Wallenberg Clinical Scholar 2016

Lärosäte:
Göteborgs universitet

Forskningsområde:
Osteoporos, benskörhet

Benskörhet, osteoporos, är något som drabbar många av oss när vi blir äldre. Bentätheten i skelettet minskar, vilket ökar risken för benbrott. Ungefär varannan kvinna och var fjärde man drabbas av benbrott orsakade av benskörhet.

Diagnosen ställs med hjälp av röntgenundersökningar som visar bentätheten. Om benmassan sjunkit under ett visst värde i höften eller kotpelaren räknas man som benskör. Det är en av flera faktorer som ökar risken för benbrott.

– De bensköra som har störst risk för att få ett benbrott har också störst nytta av behandling. I dag har vi en ganska bra metod för att hitta dem, en modell som kallas FRAX. Den har delvis utvecklats här i Göteborg och används i stora delar av världen. Man väger in ett antal olika riskfaktorer, bland annat bentäthet, om man har brutit benet förut, och om man röker. Men träffsäkerheten i modellen skulle behöva bli ännu bättre, säger Claes Ohlsson.

Han är professor vid Göteborgs universitet och överläkare vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Som Wallenberg Clinical Scholar forskar han på betydelsen av miljöfaktorer och genförändringar för risken att drabbas av benbrott. Den nya kunskapen kan leda till både mer exakta diagnoser och effektiva behandlingar.

Dagens läkemedel inte bra mot alla benbrott

I kroppen pågår ständigt en ombyggnad av skelettet: celler kallade osteoblaster bygger upp benmassan, celler kallade osteoklaster bryter ner den. Dagens osteoporospatienter får oftast läkemedel av typen bisfosfonater, som påverkar osteoklasterna så att nedbrytningen minskar. Behandlingen fungerar bra bland annat för att minska risken för brott på ryggkotorna. Men den har inte lika god effekt vad gäller risken för andra benbrott, som i underarm eller lårben.

Brott på ryggkotorna är smärtsamt och riskerar att sänka patientens livskvalitet mycket, men lårbensbrott kan vara betydligt farligare. De kräver operation, vilket för äldre patienter kan leda till döden på grund av följdsjukdomar. Det finns ett stort behov av bättre mediciner för att minska risken för fall och benbrott.

Med hjälp av genetiska analyser av ett stort antal personer, har Claes Ohlsson hittat en ny väg mot både säkrare diagnoser och nya läkemedel. Hans hypotes var att olika typer av benbrott hade olika orsaker, och borde behandlas olika. Därför studerade han benets olika delar med avancerad röntgenteknik och analyserade arvsmassan hos patienter med olika typer av frakturer. De jämfördes med friska individer, för att se om de hade något genetiskt gemensamt. Claes Ohlssons forskargrupp hittade en handfull förändrade gener, som skilde sig åt mellan de olika typerna av brott och förändringar i benet.

Genvarianter ger idéer till läkemedel

Genförändringarna leder till annan mängd eller aktivitet för något av de aktuella proteinerna, vilket styr risken för benbrott. Claes Ohlsson förklarar att det kan gå till på två sätt: antingen påverkar de styrkan i benet, eller så påverkar de risken för att falla – exempelvis genom att ge bättre balans eller muskelstyrka.

För ett av proteinerna, kallat WNT16, vet han svaret. Studier på möss och i cellodlingar har visat hur WNT16 ökar mängden av så kallat kompakt ben.

Nu studerar Claes Ohlssons forskargrupp ett annat protein som verkar bromsa aktiviteten hos WNT16. Om man kan ta fram ett läkemedel som hindrar det proteinet, kommer patienten få full nytta av sitt WNT16, vilket skulle kunna kompensera för att halten är onormalt låg.

Claes Ohlsson och hans kollegor är övertygade om att olika benbrott hos osteoporospatienter bygger på olika mekanismer i kroppen. Då krävs diagnosmetoder som kan skilja mellan varianterna, och träffsäkra läkemedel.

– I framtiden tror jag vi kommer veta mycket mer om vilken typ av benbrott just du riskerar att få, och hur vi ska behandla dig, säger han.

”Att bli utsedd till Wallenberg Clinical Scholar är en stor ära, som ger hela forskargruppen fem år med lite större trygghet. Vi kan satsa på mer vågade och långsiktiga projekt.”

Claes Ohlsson arbetar till 70 procent som forskare och till 30 procent som klinisk farmakolog vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Jobbet innebär att han bedömer vilka läkemedelsbehandlingar som fungerar bäst och är mest kostnadseffektiva. Han deltar också i arbetet med att ta fram riktlinjer för hur olika sjukdomar ska utredas och behandlas.

– Även om jag tycker att arbetet som forskare i sig är mycket stimulerande, anser jag att mitt kliniska arbete är avgörande för att jag ska lyckas i forskningen. Man måste ju vara ute i verksamheten för att se vad som händer, vilka behandlingar som kommer fram och vilka behov som finns. Det händer ofta att jag går direkt från ett klinikmöte tillbaka till labbet med en ny idé. På så vis berikas min forskning jättemycket. Klinikarbetet hjälper mig att hitta relevanta forskningsfrågor.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström