Letar skillnader mellan likadana celler

Trots identiska gener kan celler, exempelvis bakterier eller cancerceller, reagera olika på ett läkemedel. Vicent Pelechano undersöker vilka mekanismer som ligger bakom detta. Kunskapen öppnar för utveckling av behandlingar som biter även på de mest överlevnadskraftiga celler.

Vicent Pelechano

Doktor i molekylärbiologi

Wallenberg Academy Fellow 2016

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Forskningsområde:
Genexpression och genomik

– Tänk dig att du försöker döda celler med ett läkemedel, kanske cancerceller eller bakterier. De flesta dör. Men en liten andel kan reagera lite annorlunda och undkomma – trots att de har likadana gener. Vi vill förstå hur det går till, säger Vicent Pelechano.

Forskare har under lång tid undersökt hur gener styr cellers egenskaper. Men den genetiska informationen räcker inte för att förstå enskilda cellers beteende. Celler som är genetiskt likadana kan nämligen regera olika på samma stimulans.

Vid en bakterieinfektion kan till exempel vissa av bakterierna utveckla motstånd mot den behandlande antibiotikan, trots att en genanalys visar att de borde vara känsliga för läkemedlet. Vissa cancercellers förmåga att undkomma behandling de genetiskt sett borde dö av, kan förklaras av liknande processer.

Vicent Pelechano och hans forskargrupp vid SciLifeLab i Stockholm undersöker vilka molekylära mekanismer som ligger bakom detta.

– Vi försöker vi hitta de molekylära detaljerna som hjälper genetiskt identiska celler att anpassa sitt svar på omgivningen och gör att de beter sig olika.

Upptäckte oväntad variation

Celler styr sitt beteende via genuttrycket, det vill säga processen när genernas DNA-sekvens skrivs över till arbetskopian RNA, som sedan avläses för att bilda proteiner. I Vicent Pelechanos grupp undersöks flera nivåer i denna process, bland annat steget när DNA kopieras till RNA. Att det inte går till som man tidigare trott upptäckte han under sin period som postdoktor vid EMBL i Heidelberg i Tyskland.

Man visste då att viss variation kunde uppstå när DNA skrivs över till RNA – ibland saknar de bildade RNA-molekylerna en snutt i början, ibland en bit i slutet. Men Vicent Pelechano visade att variationen var mycket större än väntat, ett resultat som publicerades i den prestigefulla vetenskapliga tidskriften Nature.

Vissa av RNA-varianterna visade sig också ha längre livslängd än andra, vilket påverkade cellens beteende.

– Då insåg vi att även hos en så enkel organism som jäst ger avläsningen av DNA upphov till en mångfald av RNA, som kan förändra hur cellen kan reagera. Nu tittar vi vidare på däggdjursceller och cancerceller för att förstå mer om det.

Gillar att utveckla tekniker

Upptäckten av den varierade floran av RNA krävde att Vicent Pelechano utvecklade en ny teknik för att mäta RNA-molekyler. Även i hans forskargrupp spelar teknikutveckling en viktig roll.

– För att öka vår förståelse måste vi titta bortom det som är möjligt idag och då krävs nya tekniker. Med dem kan vi själva svara på nya frågor men också öppna nya vägar för forskningen genom att dela metoderna med andra. Jag gillar att utveckla tekniker och nästan alla i labbet har något projekt där vi gör det.

Intresset för att förstå hur saker fungerar har funnits med länge. Som barn i Valencia i Spanien plockade Vicent Pelechano ut delar ur sin morfars traktor för att se vad som hände. Han gillade naturvetenskap och läste molekylärbiologi på universitetet.

– Jag visste inte riktigt vad det var, men det verkade spännande.

Valet var lyckat. Efter att ha doktorerat i Valencia arbetade han sju år vid EMBL i Heidelberg. År 2016 flyttade han till Stockholm och Karolinska Institutet för att starta sin egen forskargrupp, som idag består av åtta personer.

"Anslaget ger mig frihet att göra upp stora planer, tänka utanför boxen och göra den bästa forskning jag kan. Jag vågar satsa på projekt som innebär både stora möjliga vinster och stora risker. Som ny i Sverige ger det mig också tillgång till ett viktigt och trevligt nätverk av forskare."

Vill få cellen att glömma

Ett av gruppens projekt undersöker cellers förmåga att minnas stress de tidigare utsatts för. Det har nämligen visat sig att om en cell behöver läsa av en viss gen för att försvara sig mot ett läkemedel, då kan cellen andra gången den utsätts för läkemedlet på något sätt minnas detta, och försvara sig snabbare.

Genom upptäckten av ett oväntat mönster i hur RNA bryts ned i cellen, har Vicent Pelechano sett tecken på att det är RNA-molekylerna som styr denna minnesfunktion.

– Det är vår hypotes, men vi förstår det inte riktigt än. Det är ett roligt spår eftersom det inte har undersökts tidigare. Hittar vi faktorer som påverkar den här processen skulle det kunna användas mellan en första och andra behandlingsomgång för att känsliggöra cellerna, få dem att glömma. Men dit är det långt ännu.

I ett annat projekt studerar gruppen skillnader i packningen av den långa DNA-tråden i cellerna och hur det påverkar genuttrycket.

Stimulerande miljö i Stockholm

Stående framför en av de kraftfulla maskinerna för DNA-sekvensering i SciLifeLab, konstaterar Vicent Pelechano att hans område har genomgått dramatiska tekniska förändringar de senaste åren.

Möjligheten att analysera miljontals genetiska byggstenar parallellt gör att gruppen kan ställa forskningsfrågor som var otänkbara för några år sedan. Men för att förstå informationen krävs datorberäkningar och Vicent Pelechano beskriver sin grupp som ett labb för både biologiska experiment och databeräkning. Att båda dessa expertiser finns var en av sakerna som lockade honom med Stockholm.

– Det är viktigt att vi är många här som arbetar med genomik, det finns den kritiska massa som behövs, säger han.

Text Sara Nilsson
Bild Magnus Bergström