Vill höja energinivån i kraftlösa celler

Cellernas energiproduktion är en livsviktig process i våra kroppar. Om denna funktion är nedsatt kan det orsaka svåra sjukdomar. I ett femårigt forskningsprogram på Karolinska Institutet är målet att öka kunskapen om cellens kraftverk, mitokondrierna, och utforska nya behandlingsmöjligheter för mitokondriella sjukdomar.

Projekt 2016

Regulation of mammalian mtDNA gene expression

Huvudsökande:
Professor Nils-Göran Larsson

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Beviljat anslag:
47 miljoner kronor under fem år

I 30 år har Nils-Göran Larsson studerat en central del av våra celler, mitokondrierna.

– Jag började jobba som barnläkare och kom då i kontakt med patienter med ärftliga mitokondriella sjukdomar. De hade svårt med energiproduktionen i kroppens celler och blev sjuka i muskler, hjärna, hjärta och andra organ. Det inspirerade mig att forska om mitokondrier, cellens kraftverk, och hur de är kopplade till olika sjukdomstillstånd.

I laboratoriet på Karolinska Institutet i Solna försöker Nils-Göran Larsson och hans forskargrupp bland annat hitta sätt att stimulera mitokondrier att alstra mer energi.

Mitokondriella sjukdomar kan debutera vid olika åldrar, berättar han. Ökad förståelse för förloppet på cellnivå kan förhoppningsvis leda till nya behandlingar som kan hjälpa barn med svåra genetiska muskelsjukdomar där mitokondriefunktionen är nedsatt, men också åldersrelaterade sjukdomar som typ 2 diabetes och Parkinsons sjukdom.

Mycket kvar att upptäcka

Precis som vi behöver bränsle för att driva en bil så måste vi också ha energi som driver cellerna i kroppen. Mitokondrier finns i alla celler som har cellkärnor. Här omvandlas maten vi äter med hjälp av syret vi andas till energimolekylen ATP, adenosintrifosfat.

– Men trots att mitokondrierna har en så viktig roll, och har varit på tapeten inom forskningen sedan 1920-talet, så finns det fortfarande stora saker kvar att upptäcka, säger Nils-Göran Larsson.

Ett av hans forskningsspår genom åren har varit mitokondriernas egen arvsmassa, så kallat mitokondriellt DNA eller mtDNA. Det ärver man bara från mamman, förklarar han.

– Det finns en massa intressanta omständigheter kring hur den här nedärvningen går till och hur kroppens processer sorterar bort genetiska förändringar, mutationer, i mtDNA.

Kartlägger reglering av mtDNA

Med stöd av ett projektanslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse arbetar Nils-Göran Larsson vidare för att studera mtDNA, hur processerna i mitokondrierna fungerar och vad som ibland går fel.

I labbet arbetar forskargruppen, iklädda sina vita rockar. De använder en kombination av biokemi, proteinteknik och genetiskt modifierade möss, musmodeller, och bananflugor. Målet är att förstå hur mtDNA regleras, det vill säga hur mitokondriegenerna uttrycks i cellen.

– Hundratals proteiner är inblandade i den här regleringen. Vi gör experimentella försök ur olika infallsvinklar för att plocka isär maskineriet inuti mitokondrierna och förstå hur det fungerar. Med ett komplement av olika metoder får vi en helhetsbild.

Bland annat har de kunnat visa i en musmodell att mtDNA-mutationer kan utlösa ett för tidigt åldrande.

– Även om åldrande inte bara har en enda orsak, så spelar nedsatt mitokondriefunktion en viktig roll även hos oss människor.

Hitta behandlingar

Nils-Göran Larsson arbetar fortfarande som läkare till viss del och deltar i diagnostiken av mitokondriella sjukdomar, som kan ge ett helt spektrum av symptom.

– Det kan vara allt från ett nyfött barn som har ett livshotande tillstånd med kraftig mjölksyrestegring för att mitokondrierna inte fungerar, till att en person i 70-årsåldern får problem med synen och ögonmusklerna.

Behandlingsmöjligheterna är begränsade i nuläget. Nils-Göran Larsson hoppas att ökad kunskap om hur mtDNA regleras kan leda till nya behandlingar.

– De här patienterna har ofta en blandning av friskt och sjukt mtDNA i en viss proportion. Över en viss proportion så fungerar inte mitokondrierna längre. Normalt sett finns det 1000–2000 kopior av mtDNA i cellen. Vi har nyligen publicerat en studie där vi visade att om man uppreglerade det totala kopietalet så slår inte mtDNA-mutationer igenom lika mycket.

Forskargruppen kommer lägga mycket krut på att hitta en nyckelfaktor som reglerar hur mtDNA kopieras.

– Av olika skäl vet vi att den existerar, men vi har inte kunnat isolera den. Sannolikt är det ett protein.

Bra att ruskas om

Efter sju år som direktör för Max Planck-institutet för åldersforskning i Köln i Tyskland flyttade Nils-Göran Larsson 2015 hem till Sverige. Samarbetet med de tyska forskarkollegorna har fortsatt. Han har även inlett samarbeten på Karolinska Institutet som förhoppningsvis kan leda till nya upptäckter.

– Det är spännande och bra att röra på sig ibland som forskare. Rutin är forskningens fiende, man behöver ruskas om emellanåt och hitta nya angreppssätt.

Mitokondriens funktion är som sagt central. Förändringar i den har betydelse inte bara vid uppkomsten av genetiska och åldersrelaterade sjukdomar, utan också vid cancer. I Tyskland var Nils-Göran Larsson med och tog fram en kemisk substans som hämmar mitokondriefunktionen, för behandling av vissa tumörer.

– Substansen har testats på möss som bär på humana tumörer. Det är ett exempel på hur mer detaljerad förståelse för maskineriet inuti mitokondrierna gör det möjligt att hitta sätt att behandla sjukdomstillstånd.

Text Susanne Rosén
Foto Magnus Bergström