Glioblastom är en mycket aggressiv cancerform där den genomsnittliga livslängden för patienterna endast är 15 månader, trots kirurgi, strålning och cellgifter.

– När du får diagnosen så är det en dödsdom. Även om de senaste decenniernas forskning har gett oss en insyn i de cellulära processer där det går fel, så har inte kunskapen lett till några nya behandlingar, säger Patrik Ernfors.

En av orsakerna till att utvecklingen står och stampar är att glioblastom är en mycket heterogen sjukdom. Olika tumörceller bär olika genetiska förändringar och när vissa av dem behandlas så tar andra celler över – något som kallas tumörevolution.

”Min forskning kräver storskaliga metoder som är kostsamma och där studierna tar lång tid. Det krävs en längre satsning och en ordentlig finansiering som Wallenberg Scholar för att göra den möjlig.”

Söker cancerstamcellerna

Patrik Ernfors har därför valt att backa bandet för att förstå biologin bakom glioblastom. Han har under många år studerat stamceller och såg en koppling mellan tumörutvecklingen och utvecklingen av omogna stamceller.

En allt mer spridd teori säger att tillväxten av cancertumörer drivs av särskilda cancerstamceller som även kan skapa nya tumörer. Men cancerstamcellerna är resistenta mot dagens behandlingar.

– Vi har jobbat mycket med både perifera stamceller och det centrala nervsystemets stamceller. För mig känns det angeläget att använda den kunskapen för att förstå glioblastom, säger han.

Målet blev att kartlägga alla de förändringar som sker när en vanlig stamcell utvecklas till en cancercell. Men först behövde Ernfors och hans forskargrupp identifiera rätt stamceller.

Startpunkten fanns hos 18 patienter med glioblastom vid Karolinska Universitetssjukhuset. Dessa har bidragit med cellprover från sina tumörer som forskargruppen sedan beskrivit med hjälp av RNA-sekvenseringsmetoder för att kunna jämföra med normala hjärnceller.

Själva jämförelsen har varit möjlig tack vare kartläggningen av mushjärnans alla celltyper som gjordes 2018 under ledning av Sten Linnarsson, även han Wallenberg Scholar. Tack vare den kunde Ernfors grupp genom maskininlärningsmetoder jämföra tumörproverna med kartan. 

– Då upptäckte vi att en stor del av glioblastomcellerna ser ut som den mest omogna celltypen i hjärnan: radiala gliaceller. Det bekräftade idén om att stamceller är ursprunget till glioblastom, säger han.

Forskarna upptäckte även att ett flertal av glioblastomcellerna liknade celler från hjärnans blodkärlsväggar, så kallade perivaskulära celler. Det betyder att det finns flera olika sorters stamceller inblandade vid tumörtillväxten.

Två skilda ursprung

Fynden av de perivaskulära cellerna bekräftades med hjälp av ytterligare en Scholarkollega: Christer Betsholtz, som har lyckats isolera hjärnans blodkärlsceller. Återigen kunde Ernfors använda maskininlärning för att visa en likhet mellan tumörcellerna och en stamcellsliknande cell från blodkärlsväggen: fibroblasten.

– Resultaten är mycket spännande. I dag tror vi att det finns två skilda typer av glioblastom, en form med ett radialt gliaursprung och en form som har sitt ursprung från perivaskulära celler.

Nästa steg är att följa stamcellerna och förhoppningsvis upptäcka vad som går fel på vägen. I första hand riktar Ernfors in sig på de perivaskulära cellerna för att beskriva alla de molekylära förändringar som sker både i genomet och transkriptomet, det vill säga när genomet avkodas.

– Vi kommer att se många mutationer på vägen där långtifrån alla leder till cancer. Om vi kan kartlägga dem i ordningsföljd, och förstå deras roll för förändringen i transkriptomet, så får vi en insyn i den biologiska processen bakom sjukdomen och en bättre molekylär förståelse.

Flera aktuella spår

Patrik Ernfors driver flera forskningsspår om glioblastom. År 2014 uppmärksammades han brett för en publicering i Cell där han visade upp en möjlig läkemedelsmolekyl för behandling av sjukdomen. Molekylen fick cancercellerna att bilda inre membranbubblor i sådan omfattning att de till slut sprängde sig själva. Men när hans egen forskargrupp inte lyckades reproducera effekten av molekylen på överlevnad i modeller för glioblastom tog han beslutet att dra tillbaka artikeln.

– Att tvingas dra tillbaka en artikel är en väldigt jobbig process, och ännu tyngre är det när den är publicerad i en så ansedd tidskrift. Visst skadar tillbakadragandet ens anseende som forskare men jag tycker att du måste ta ansvar om resultaten inte går att reproducera.

Sedan dess har gruppen fortsatt arbeta med molekylen för att förstå dess mekanismer.

– I dag har vi lyckats reproducera en effekt på överlevnad, men den är inte tillräcklig för att molekylen ska vara kliniskt intressant. Därför fortsätter vi utforska mekanismerna för att kunna hitta ytterligare sätt att förstärka effekten. Då kan den återigen bli kliniskt intressant.

Drivkraften att nå framåt i forskningen kring glioblastom kommer i slutändan från patienterna, menar han. Han vill ge ett bidrag till kunskapsläget men framförallt medverka till att patienterna kan få ett längre liv med bättre livskvalitet. 

– Men ju äldre jag blir desto närmare kommer pensionen. Så det blir allt mer bråttom. För att lyckas göra en skillnad så måste vi ned på detaljnivå – det finns inga genvägar.

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Gunnar Ask, Andreas Andersson, Magnus Bergström