Okänd mekanism kan bana väg för nya läkemedel mot influensa och andra virussjukdomar

En ny upptäckt visar hur flera olika virus kan utnyttja ett visst värdprotein för att föröka sig. Fyndet ger förutsättningar att utveckla läkemedel mot akuta virusinfektioner som hiv och influensa. – Det finns ett stort behov av att utveckla nya virushämmande läkemedel, säger professor Leif Andersson som leder forskningsprojektet.

Projektanslag 2017

Development of new therapeutic strategies based on the discovery of ZC3H11A

Huvudsökande:
Leif Andersson, professor i funktionsgenomik

Lärosäte:
Uppsala universitet

Beviljat anslag:

18 000 000 kronor under två år,med möjlighet till förlängning ytterligare tre år

Bakgrunden till projektet går att härleda redan till slutet av 1980-talet och är en bra illustration på hur grundvetenskapliga upptäckter kan leda fram till oväntade tillämpningar långt senare. På den tiden arbetade Leif Andersson och hans dåvarande kollegor vid SLU med att kartlägga grisens arvsmassa och de genetiska skillnaderna mellan vildsvin och tamsvin.

Ett av de viktiga fynden var identifieringen av en specifik genmutation som ger tamgrisen mer muskler, alltså mer kött och mindre fett. Resultaten publicerades 2003 i tidskriften Nature och belyste hur samspelet mellan ett okänt protein och genen för en tillväxtfaktor var viktigt för att reglera muskeltillväxten hos grisar. Ytterligare några år senare kunde forskarna identifiera det tidigare okända proteinet som de döpte till ZBED6. Samtidigt fann de att ZBED6-genen sitter i en annan gen, ungefär som den ryska dockan, Matrjosjka, berättar Leif Andersson.

– Denna gen heter ZC3H11A och kodar för ett protein med tidigare okänd funktion. Den finns hos alla ryggradsdjur och måste därför vara viktig eftersom den annars skulle ha gått förlorad under evolutionens gång.

Klippte bort genen för att studera funktionen

På senare år har arbetet fortsatt med ZBED6 och samtidigt har forskarna grunnat på vilken funktion ZC3H11A-proteinet kan ha. Det moderna och aktuella tillvägagångssättet är att använda ”gensaxen”, CRISPR/Cas9-metoden, för att klippa bort och inaktivera genen.

– Vi prövade det i en mänsklig cellinje, men såg inte särskilt stor skillnad på hur cellerna växte, säger Leif Andersson.

I nästa steg testade forskarna att stressa cellerna genom att infektera dem med virus för att se om det skulle ge ett annat utfall. När viruset infekterar en cell tar det över cellmaskineriet och försöker att utnyttja cellen så effektivt som möjligt. Men med ZC3H11A-genen inaktiverad hände något oväntat.

– Till vår stora förvåning fick vi se en drastisk minskning i produktionen av viruspartiklar. Den blev inte helt utsläckt, men det var ändå en kraftig reduktion.

Samma fenomen har man nu visat med fyra olika virus: adenovirus, influensavirus, hiv och herpes simplex. De tycks alla vara beroende av proteinet för en effektiv tillväxt. I korta drag använder virusen proteinet för att transportera virus-RNA från cellkärnan till cytoplasman där viruspartiklarna produceras innan de sprider sig vidare för att infektera andra celler.

Förklaringen är att dessa virus har anpassat sig till att använda denna tidigare okända mekanism som finns i våra celler.

– Ett virus har få gener. Det är ett litet DNA-paket som tar sig in i cellen och viruset måste till stor del förlita sig på värdcellens proteiner. Man kan säga att viruset kidnappar en mekanism som finns i värdcellen för sin egen vinnings skull, säger Leif Andersson.

Forskningen fortsätter nu med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och syftet är att mer i detalj undersöka mekanismen.

– Det speciella är att mekanismen är aktiv i samband med stress. När cellen stressas uppregleras proteinet, antagligen för att säkerställa export och proteinproduktion även under stressiga situationer. När vi värmestressade cellerna kunde vi också se att mängden av proteinet ökade.

Närmast vill forskarna undersöka vad som händer om man inaktiverar genen i levande djurmodeller. Kanske går det att påverka förloppet av en virusinfektion.

– Det är förstås intressant om vi lyckas störa interaktionen mellan viruset och proteinet. Det skulle kunna ge oss nya sätt att behandla akuta virusinfektioner.

Oro för nya pandemier

Under 1900-talet svepte flera influensapandemier över världen. Svårast var spanska sjukan som åren 1918 till 1920 skördade mellan 50 och 100 miljoner människoliv. Oron är stor för en ny dödlig pandemi. Varje år kommer också den ”vanliga” säsongsinfluensan, mer eller mindre stark.

– Det tar lång tid att utveckla ett effektivt vaccin och i den akuta fasen måste man förlita sig på virushämmande läkemedel. Upptäckten av det tidigare okända proteinet skulle kunna leda fram till nya effektiva antivirala läkemedel, även om det är en lång och komplicerad process, säger Leif Andersson.

Omkring 30 år har gått sedan Leif Andersson började sin kartläggning av grisens arvsmassa. Idag tycker han att det är slående hur grundforskning på lång sikt kan leda fram till oväntade, men viktiga, upptäckter.

– Vi hade ingen aning om att vi skulle hamna i det här när vi började korsa tamsvin och vildsvin i slutet av 1980-talet. Då hade vi inte ens en detaljerad karta över människans arvsmassa och varken ZBED6 eller ZC3H11A var kända för vetenskapen. Men i bakhuvudet fanns absolut redan då tanken att vi skulle kunna få fram en grundläggande biologisk förståelse av människan eftersom genuppsättningen är så pass lika mellan olika arter.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström