Patienter med bröstcancer reagerar ofta olika på behandling med samma medicin. Nu ska forskare vid Karolinska institutet undersöka varför det är så. Med hjälp av en ny läkemedelsbindningsmetod (CETSA), modern molekylärbiologi och klassisk klinisk verksamhet ska de studera effekter av läkemedel på molekylär och cellulär nivå. Syftet är att hitta innovativa strategier för effektivare behandling av bröstcancer.
Projektanslag 2014
Hitting cancer on target – Novel strategies for optimizing drug target engagement for improved brest cancer therapies
Huvudsökande:
Jonas Bergh, Professor i onkologi
Medsökande:
Sir David Lane
Yihai Cao
Pär Nordlund
Lärosäte:
Karolinska institutet
Beviljat anslag:
39,6 miljoner kronor under fem år
– Det långsiktiga målet med vår forskning är att identifiera säkrare metoder för att optimera val, användning och dosering av läkemedel som används vid cancer. Vi kommer att börja med bröstcancer, säger Jonas Bergh, professor i onkologi vid Karolinska institutet.
Bröstcancer är en av Sveriges vanligaste cancersjukdomar. Varje år upptäcks drygt 9000 bröstcancertumörer hos kvinnor och 50 hos män. Tidigare var överlevnaden cirka 50 procent, men idag är prognosen bättre: fem år efter bröstcancerupptäckt lever cirka 90 procent av patienterna och efter tio år är överlevnaden cirka 80 procent.
De alternativ som finns för att behandla sjukdomen är kirurgi, cellgift, hormoner, strålning och immunoterapi. Men metoderna för att studera läkemedlens effekter på molekylär och cellulär nivå är fortfarande mycket begränsade.
– Idag väljer vi läkemedel för cancerbehandling utifrån studier av ett stort antal patienter där man jämför medicin A mot medicin B och får fram medelvärden för effekterna. Problemet med denna strategi är att variationerna mellan hur olika individer svarar på ett läkemedel är enormt stora. Det innebär att många får mediciner som de inte behöver och att andra får fel mediciner.
Variation med flera orsaker
Den stora variationen kan bero på att läkemedel transporteras och tas upp i kroppen på olika sätt hos olika patienter. Variationen kan också bero på att tumörer reagerar på olika sätt vid behandling av läkemedel. Hos en del patienter blir också cancercellerna okänsliga, resistenta, mot vissa läkemedel. Anledningen kan till exempel vara att de proteiner som läkemedlen normalt sett binder till muteras, får en förändrad tredimensionell struktur, och därmed inte längre fungerar som mål för läkemedlet.
– Därför är det viktigt att öka kunskapen om effekten av olika läkemedel på individuella patienter och tumörer, samt de molekylärbiologiska och genetiska förutsättningarna för att olika läkemedel ska kunna binda till cancercellerna.
I projektet jobbar forskarna med olika modellsystem som cellinjer, djurmodeller och så småningom även med patienter. Grundprincipen i deras arbetssätt är att kombinera studier av vad som händer i en tumör när man tillsätter ett läkemedel och studier av tumörens molekylärbiologiska och genetiska förutsättningar.
På ett praktiskt plan handlar det om att ta ett nålstick i tumören före och efter en läkemedelsinsats för att kunna mäta hur bra läkemedlet binder till målproteinerna i tumören. Forskarna gör också en mycket detaljerat molekylärbiologisk karaktärisering av tumören där de studerar hela genomet, arvsmassan, och vilka genetiska förutsättningar och förändringar som finns.
Ny och banbrytande teknik
En viktig del av projektet baseras på en ny och banbrytande teknik, CETSA.
– Tekniken är väldigt elegant och gör det möjligt att direkt mäta hur olika läkemedel binder till sina mål i cellen. Mediciner mot bröstcancer som används idag och bröstcancermediciner under utveckling kommer systematiskt att testas med CETSA-tekniken för att karaktärisera medicinernas funktionella bindning till målen i cancercellerna.
Projektet kommer också att omfatta studier av de processer som styr nybildning av blodkärl, så kallad angiogenes, samt proteinet p53 som kallas ”arvsmassans vaktpost” eftersom det aktiverar flera gener som främjar celldöd och motverkar muterade gener som ger upphov till tumörceller.
Utmaningar
Forskarna i projektet har flera utmaningar framför sig. En av utmaningarna är att få CETSA-teknologin att fungera för alla relevanta läkemedel. En annan utmaning är att förstå skillnader mellan bindning läkemedel–målprotein och funktionell effekt, för det kan finnas resistensmekanismer som gör att även om medicinen binder bra så dör inte tumörcellen.
– En tredje utmaning är att det inte är säkert att det som fungerar i cellinjer och i djurmodeller också fungerar på patienter. Mänskliga celler är nämligen oerhört komplexa och det kan finnas komponenter som gör att vi inte förstår vad som händer.
Bättre behandling
Jonas Bergh är också cancerläkare, onkolog, och ägnar sig framför allt åt så kallade translationell forskning, det vill säga forskning som syftar till att förkorta vägen från fynd i laboratoriemiljö till klinisk praktik. Det långsiktiga målet för honom är att skickligare och bättre kunna behandla patienter för att fler individer ska få symptomlindring och också bli botade från sin tumörsjukdom.
– Jag tycker att vår forskning är spännande eftersom den kan göra skillnad. Den rymmer en stor potential för att hitta nya bröstcancerterapier. Resultaten kan också bli användbara för behandling av flera andra cancerformer.
Text Anders Esselin
Bild Magnus Bergström
