Det gäller att lära sig att gasa och bromsa samtidigt. På Karolinska Institutet jobbar sex forskarlag med olika spetskompetenser för att undersöka hur bättre kunskap om reaktiva syreradikaler både ska kunna effektivisera befintliga cancerbehandlingar och läkemedel och ge upphov till nya.
Projektanslag 2015
Cancer redox – targeting redox pathways for improved cancer therapy
Huvudsökande:
Elias Arnér, professor i biokemi med fokus på selenbiokemi
Medsökande:
Rikard Holmdahl
Rolf Kiessling
Stig Linder
Roman Zubarev
Arne Östman
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
43,7 miljoner kronor
– Alla är experter inom olika delar av cancerbiologi, kombinationen av en gemensam hypotes och tumörmodell gör att vi kan angripa problemet från olika men kompletterande håll, förklarar Elias Arnér, professor i biokemi med fokus på selenbiokemi.
Projektet, som har stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, tar sin utgångspunkt i redoxbiologin. Redox, reduktion eller oxidation av molekyler i cellerna, är livsavgörande kemiska reaktioner. Vid reduktion tas elektroner upp och vid oxidation avges elektroner. Processer som bland annat gör att vi kan andas och som ger oss och allt levande energi. Men några procent av det syre vi andas bildar reaktiva syreradikaler, ROS, i cellerna. Dessa kan lätt reagera med strukturer och funktioner i cellerna som i sin tur kan rubba en balans som är viktig för att inte sjukdom ska uppstå.
– Det har blivit allt tydligare under åren att redoxprocesser spelar stor roll för cellernas funktion både när det gäller normala, friska, celler och cancerceller. Olika redoxprocesser har betydelse för hur cancer utvecklas men även för hur effektiva olika cancerterapier kan vara.
Oxidativ stress
Det verkar som om strålning och cytostatika ofta ökar oxidationen i cancerceller och detta är något som är bra för en god behandlingseffekt, om forskarnas hypotes stämmer.
– Vi tror att en ännu effektivare behandling skulle vara möjlig med hjälp av höjda nivåer av fria syreradikaler i cancercellerna, genom en ökad oxidation, samtidigt som man vill minska nivåerna av dessa i immunceller.
Genom att öka oxidationen i cancerceller så skulle många av dem dö av så kallad oxidativ stress, samtidigt som en minskad oxidativ stress i immunsystemet kan förstärka dess möjlighet att bekämpa cancercellerna. Tricket är att gasa och bromsa samtidigt.
– Oxidativ stress beror på många faktorer, hur cellen växer, dess ämnesomsättning, hur den behandlas och hur höga sockernivåerna är.
Två flugor i en smäll
Genom att hämma enzymet NOX2, som bara finns i immunceller och inte i cancerceller, skulle reduktionen i immuncellen kunna ökas vilket teoretisk skulle kunna ge bättre skydd mot cancer. Ett annat sätt vore att stimulera transkriptionsfaktorn Nrf2, som också ökar reduktionen och skulle kunna få immuncellerna att fungera bättre.
– Cancercellerna har redan en maximal Nrf2-aktivitet, en reduktionsaktivitet på topp, och motverkar på så vis deras egna redan höga nivåer av syreradikaler.
Men det finns ytterligare ett sätt och det är här Elias Arnérs expertis på selen kommer in. Selenproteiner som bland andra TrxR skyddar cellerna mot fria syreradikaler och gör att de inte utsätts för oxidativ stress.
– Man kan tänka sig hämma enzymet TrxR, eller funktioner hos GSH (glutation) i cancercellerna. Lyckas man hämma TrxR skulle man kunna slå två flugor i en smäll. Det skulle öka oxidationen i cancerceller och ta död på dem, samtidigt som vi tror att reduktionen i normala celler skulle öka genom en stimulerad aktivitet hos Nrf2, och på så vis totalt sett ge bättre skydd mot cancer.
Försiktigt optimistisk
Projektets mål är att förbättra befintliga cancerbehandlingar och läkemedel men också ta fram plattformar för nya läkemedel.
En avgörande faktor i arbetet är de specifika musmodeller och den kunskap om dessa, och om redoxbiologi vid cancer, som de ingående forskargrupperna har.
– Med hjälp av genteknologi kan vi ta bort viktiga enzymer i redoxprocessen och se vad som händer. Vi kan manipulera både cancercellerna och värdmössens specifika egna gener. Vi kan också ge mössen tumörer och sedan behandla dem för att se vilken metod och kombination av modulering av redoxprocesserna som blir effektivast.
De tumörformer som forskarna arbetar med som modellsystem är lungcancer och hudcancer.
– Men vi tror att principerna är ganska generella för de flesta cancerformer. En fördel är att vi genom Rolf Kiessling och hans grupp också har vävnad från patienter med hudcancer som vi kan använda för att se om slutsatser och resultat från musmodellerna också stämmer på människa.
Trots den massiva forskning som pågår fortsätter cancersjukdomar att vara den näst vanligaste dödsorsaken efter hjärt-kärlsjukdom i bland annat Sverige. Men Elias Arnér är försiktigt optimistisk.
– Jag tror att vi är något på spåret i det här projektet. Generellt får vi hela tiden en bättre förståelse för hur cancer uppstår och utvecklas, vilket ger bättre och bättre behandlingsmöjligheter. Utvecklingen går hela tiden framåt och det skulle vara konstigt om den medicinska utvecklingen skulle stanna i dag.
Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström
