Tumörers styrka ska bli deras svaghet. De blir motståndskraftiga mot behandlingar eftersom de innehåller mycket syreradikaler som lätt förändrar cancern. Nu ska Wallenbergfinansierade forskare se till att cancerceller faller på eget grepp. Syreradikalerna ska vändas mot tumören och hindra sjuka celler från att dela sig.
Projektanslag 2012
Novel cancer targets within nucleotide metabolism
Huvudsökande:
Thomas Helleday, professor i kemisk biologi
Medsökande:
Karolinska Institutet
Sören Lehmann
Eva Hellström Lindberg
Jonas Bergh
Ulrika Warpman Berglund
Stockholms universitet
Ingrid Granelli
Pål Stenmark
Uppsala universitet
Per Artursson
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
35,5 miljoner kronor under fem år
För några år sedan testade Thomas Helleday, professor i kemisk biologi vid Karolinska Institutet en spännande behandling mot en ärftlig bröstcancer. Till en början såg det mycket hoppfullt ut. Tumörerna krympte och försvann. Men så plötsligt förändrades cancercellerna. De hittade en väg runt behandlingen och började växa igen. Patienterna fick leva något extra år, men behandlingen botade inte sjukdomen.
Detta är en vanlig historia inom cancerforskning. Hopp vänds till nederlag. Nu menar Thomas Helleday, som är koordinator i ett projekt finansierat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, att det är dags att tänka om när det gäller cancer. Länge har forskare försökt utveckla väldigt målinriktade behandlingar. Men hans eget misslyckande har lärt honom att tumörer består av en så brokig skara celler att det inte räcker att sikta mot ett enda mål.
– Cancer skiljer sig mycket mellan olika patienter. Men det skiljer sig också mycket mellan olika cancerceller inuti en och samma tumör. Vid riktade behandlingar slår vi bara ut en del av tumören, säger Thomas Helleday och fortsätter:
– Nu måste vi börja fundera på vad alla cancerceller har gemensamt och vad som skiljer dem från normala celler.
Cancerceller innehåller mycket syreradikaler
En sak som är gemensam för cancerceller är just det faktum att de lätt förändrar sina gener, muterar, och utvecklar motståndskraft mot behandlingar. Förmågan att mutera orsakas framförallt av att cancerceller bildar mycket syreradikaler, reaktiva molekyler som förändrar cellen. En normal cell självdör när den fylls av syreradikaler. Men för en cancercell är detta en fördel.
Samtidigt får inte radikalerna ställa till alltför mycket skada. Blir de genetiska förändringarna för stora kommer även cancerceller att dö. För några år sedan började Thomas Helleday fundera på om det skulle kunna gå att rubba denna balans; om vågen skulle tippa åt rätt håll om radikalerna fick ett friare spelutrymme i cancercellerna. Därför började forskargruppen undersöka vad som hände om de slog ut gener som ger skydd mot syreradikaler. Försöken gjordes i tjocktarmscancerceller och forskarna testade att slå av hundratals olika gener. Hans tankar visade sig vara riktiga. I några fall blev cancercellerna fullständigt lamslagna.
– Vi fick ett tiotal riktiga träffar, säger Thomas Helleday.
En av dessa fångade hans intresse; en gen som innehåller koden för ett speciellt enzym, ett så kallat nukleotidhydrolas, som skyddar cancerceller från att få en för trasig arvsmassa.
Skyddar cancerceller från att bygga in fel i arvsmassan
Kroppens arvsmassa är uppbyggd av så kallade nukleotider. Nukleotidhydrolaser tar hand om nukleotider som har förstörts av syreradikaler så att de inte byggs in i arvsmassan. När Thomas Helleday läste om enzymet i forskningslitteraturen insåg han att det kunde vara den akilleshäl han sökte efter.
– Man upptäckte enzymet i bakterier. När man tog bort enzymet ökade mutationsfrekvensen hos bakterierna 10 000 gånger. De muterade hur mycket som helst, säger Thomas Helleday.
I bakterier är det alltså en viktig gen. Men när andra forskare slog ut samma gen hos möss, hände ingenting alls. Mössen klarade sig alldeles utmärkt utan genen.
Det som fick Thomas Helleday att höja på ögonbrynen var ett experiment där forskare, i ett försökt att se en effekt av nukleotidhydrolaser även hos möss, slog ut en kombination av två olika gener. De korsade möss som hade en genetisk mutation som gjorde att de lätt fick lungcancer, med de möss som saknar nukleotidhydrolaser. Resultatet förvånade forskarna:
– De trodde att mössen skulle drabbas av lungcancer ännu tidigare i livet. Men istället fick de ingen lungcancer alls, säger Thomas Helleday.
Forskarna tyckte att försöket var ett misslyckande. Men för Thomas Helleday gick det upp ett ljus.
– Jag tolkade detta som att lungcancerceller behöver nukleotidhydrolaser för att överleva. När de tog bort enzymet klarade sig alla andra celler, men inte cancercellerna, säger han.
Målet är en molekyl för kliniska prövningar
Tanken har visat sig riktig. Ämnen som hämmar nukleotidhydrolas stoppar cancercellers tillväxt i både cellodlingar och i musmodeller. Nu är Thomas Helledays mål att inom loppet av två år få fram en substans som också är stabil i människokroppen och som kan testas i kliniska prövningar. För detta projekt har Thomas Helleday och hans kollegor fått 14,2 miljoner kronor från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse. Bland hans medarbetare i projektet finns några av Sveriges vassaste läkemedelsutvecklare. Tillsammans tror Thomas Helleday att de kommer nå framgång:
– Det är jag övertygad om, säger han och ler.
Om forskarna lyckas få fram en molekyl för kliniska prövningar, kommer Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse finansiera projektet i ytterligare tre år.
Text Ann Fernholm
Bild Magnus Bergström
