Vad är det som gör att vissa proteiner plötsligt bildar klumpar som sprider sig lavinartat genom nervsystemet? Varför utvecklar bara vissa personer ALS medan andra i släkten, som har samma sjukdomsanlag, förblir friska? Varför kan några leva länge med ALS medan andra dör inom ett år?
Projektanslag 2012
ALS as a Model System for Studying Degenerative Brain Diseases
Huvudsökande:
Professor Peter Andersen
Medsökande:
Stefan Marklund
Thomas Brännström
Jonathan Gilthorpe
Stockholms universitet
Mikael Oliveberg
Lärosäte:
Umeå universitet
Anslag i kronor:
35, 8 miljoner kronor under fem år
Frågorna är många och trots att forskargrupper över hela världen söker svaren finns det bara några få kända pusselbitar. Några av dem har ALS-forskarna vid Umeå och Stockholms universitet; Stefan Marklund, Peter Andersen, Thomas Brännström, Jonathan Gilthorpe och Mikael Oliveberg, identifierat.
– Hos 20 procent av de som drabbas av ALS finns det kända genetiska förklaringar bakom sjukdomen medan orsaken hos övriga är okänd. Vår forskning inriktar sig på ärftliga och molekylära faktorer och fokus ligger på proteinet superoxiddismutas-1, SOD1, berättar professor och överläkare Peter Andersen.
Hittills har forskare hittat mutationer i 22 gener, mutationer i C9ORF72 och SOD1-genen är vanligast.
– Vi börjar nu förstå hur dessa sjukdomsgener kan leda till ett och samma sjukdomsförlopp. Det verkar finnas gemensamma principer för hur sjukdomsassocierade proteiner beter sig. De återspeglas också i flera andra, om inte alla, neurodegenerativa syndrom.
Stora tidsskillnader
En amerikansk forskargrupp hittade 1993 mutationer i genen som kodar för SOD1 hos vissa ALS-patienter. I samma veva upptäckte Stefan Marklund och Peter Andersen en okänd mutation hos svenska och finländska patienter.
– Sedan dess har 176 mutationer hittats i SOD1, varav 43 av vår grupp, berättar Andersen.
Mutationer i SOD1-genen finns hos 5-6 procent av alla ALS-patienter i Norden. Mutationerna i genen medför att SOD1 proteinet felveckar sig och blir giftigt för nervcellerna. Symtom på sjukdomen kan börja i olika muskler, beroende på var i nervsystemet nervceller börjar förtvina och dö. För enstaka patienter går sjukdomsförloppet långsamt och patienten kan leva i upp till 20-30 år efter insjuknandet, medan andra avlider redan efter ett år.
Förklaringen till varför vissa lever längre med ALS medan andra dör efter något år verkar ligga i vilken typ av proteinklumpar, aggregat, som bildas av det felveckade SOD1 proteinet. Typ A-aggregat leder till ett långsamt sjukdomsförlopp medan de sprödare och mer ”smittsamma” typ B-aggregaten har ett hastigare förlopp.
– Vi undersöker nu de molekylära egenskaperna hos A- och B-aggregaten genom att studera deras spridning och nervpåverkan i transgena möss, säger Stefan Marklund.
Likheter med Alzheimer
Thomas Brännström, professor i patologi och överläkare, har vid obduktioner av ALS-patienter, med och utan mutationer i SOD1-genen, funnit klumpar, aggregat, av SOD1-protein i nervceller i hjärnan och ryggmärg i samtliga patienter.
– Det intressanta är att om man tittar på patienter med sporadiskt, icke-ärftlig ALS, så hittar man också klumpar av SOD1, i dessa fall bildade av normalt icke-muterat SOD1. Vid Alzheimers och Parkinsons sjukdomar, är det andra typer av felveckade proteiner som dominerar sjukdomsbilden, men även här är det samma protein i ärftliga som i spontana fall.
SOD1-proteinet är inte ensamt om att bilda aggregat vid ALS.
– Det finns fler, men vi vet inte vilken roll de spelar. Problemet är att vi inte kan se vad som händer i början av och under sjukdomsförloppet eftersom det inte går att ta prover i ryggmärgen på levande människor. Det är först i slutstadiet, när patienten har avlidit, som vi kan ta prover, konstaterar Thomas Brännström.
Muterat skräp
Det ser ut som att det är skräp i form av små, ”smittsamma”, fiberfragment som sprider skadan mellan cellerna i nervsystemet. Fragmenten bildas när SOD1 aggregaten bryts sönder.
– Vi vill hitta små molekyler som hindrar spridning av fiberfragmenten, antingen genom att binda till fibrerna själva eller genom att förhindra att SOD1 går fel från början, säger Mikael Oliveberg.
Forskarna kan nu efterlikna processen i provrör. Den stämmer förvånansvärt väl med den sjukdomsutveckling som sker i mössen.
– Det ger oss unika förutsättningar att förstå detaljer i sjukdomsmekanismen och att skräddarsy läkemedel säger Mikael Oliveberg.
Projektets bredd från molekyl via transgena möss till klinik gör det mycket resurskrävande.
– Anslaget från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse gör att vi kan leta vidare med stor kraft, konstaterar Stefan Marklund.
Andra intressanta frågor är varför SOD1, som finns i alla celler, endast ställer till problem i nervceller. Eller varför vissa anlagsbärare förblir friska.
– Vi känner nu till fyra anlag som skyddar eller minskar risken för insjuknande. Kanske kan man använda dem för att senarelägga insjuknandet, menar Andersen.
Nya möjligheter har öppnat sig för gruppen att föra forskningen vidare.
– Vi har fått tillstånd från några patienter att omvandla hudceller till stamceller och vidare till motorneuron. På så vis får vi nervceller med anlag för ALS som vi kan studera och jämföra med friska nervceller, berättar Jonathan Gilthorpe.
Eftersom allt fler fynd tyder på att det finns samband mellan ALS och andra neurodegenerativa sjukdomar, hoppas ALS-gruppen att deras forskning inte bara ska ge ökad förståelse för ALS utan också ge ny generell kunskap som går att föra över till sjukdomar som ännu inte låter sig studeras på liknade sätt.
Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström
Fakta ALS:
ALS, amyotrofisk lateralskleros, är inte en sjukdom utan ett samlingsnamn för flera sjukdomar som angriper delar av hjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen och bryter ner de nervceller, motorneuron, som styr musklerna.
Musklerna försvagas efterhand och förtvinar slutligen. När andningsmuskulaturen drabbas avlider den ALS-sjuke.
I Sverige får årligen drygt 200 personer diagnosen ALS.
Totalt beräknas runt 600–700 personer i landet ha sjukdomen. En till två av tio patienter har kända tidigare fall av ALS i släkten.
Män drabbas något oftare än kvinnor.
Cirka hälften av patienterna avlider två till fyra år efter insjuknandet, men 10 procent lever mer än tio år. Enstaka patienter har levt med sjukdomen över 30 år, astrofysikern Stephen Hawking är ett exempel.
Sjukdomen finns i hela världen.
I dag finns endast ett ALS-läkemedel, det botar inte sjukdomen men det kan fördröja sjukdomsförloppet.
