Höga blodfetter är en känd riskfaktor för hjärtinfarkt och stroke. Boven i dramat är inte bara en osund livsstil. Hos mer än 100 000 svenskar finns en ärftlig blodfettsrubbning, som ökar risken för att de ska drabbas av tidig död. Nu kartlägger forskare DNA hos släkter som bär på anlag för sjukdomsgenerna med målet att ta fram tidigare diagnostik och behandling.
Projektanslag 2013
Discovering new forms of monogenic hyperlipidemias by whole genome sequencing in families with extreme metabolic phenotypes
Huvudsökande:
Bo Angelin, professor i klinisk metabolisk forskning
Medsökande:
Mats Eriksson
Juha Kere
Mats Rudling
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
27 miljoner kronor
När en ung vältränad människa i 30- eller 40-årsåldern rycks bort i hjärtinfarkt kommer det nästan alltid som en stor chock för omgivningen. Ofta är ärftlig blodfettsrubbning orsaken till att så unga personer drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar.
Man räknar med att omkring 2 procent av befolkningen har förhöjda nivåer av de vanligaste blodfetterna kolesterol och triglycerider på grund av sitt genetiska arv. Men de flesta är inte medvetna om det, säger Bo Angelin, professor i klinisk metabolism vid Karolinska Institutet.
– Trots höga kolesterolvärden kan det saknas symtom på sjukdom. Dessutom känner man kanske inte till att det finns hjärtsjukdomar i släkten, och även om man vet det så tror man inte alltid att det kan drabba en själv.
För att kunna ta fram tidigare diagnostik och behandling behövs därför mer kunskap kring sjukdomsmekanismerna på molekylär nivå, särskilt för att kunna identifiera och behandla personer som inte har några symtom på förhöjda blodfetter.
Genetiska mönster bakom sjukdomen
Bo Angelin kom in på ämnet i sin doktorsavhandling på 1970-talet. Redan då började forskare ana genetiska mönster bakom de ovanliga blodfettsrubbningarna.
– Om man hittade en individ med höga kolesterolvärden och sedan gick vidare till att undersöka resten av släktträdet så visade det sig att i genomsnitt vartannat syskon hade höga värden och vartannat normala värden.
Sjukdomsgenen ärvs via dominant nedärvning enligt Mendel. Det räcker alltså med ett anlag från den ena föräldern. Helst vill forskarna samla in blodprov från alla i släkten, även de ingifta, och från så många generationer som möjligt. Ibland ärvs anlag från båda sidorna. En förälder kan ha anlag för högt kolesterol och den andra för lågt kolesterol. Hos barnet kan värdet se helt normalt ut, medan det blandas annorlunda hos barnbarnet.
– De här forskningsfrågorna ställde vi redan för fyrtio år sedan, men då fanns inte tekniken som kunde ge oss svaren. Nu kan vi både tidsmässigt och ekonomiskt göra genetiska studier av hela familjer. Prislappen för att göra en sekvensanalys av DNA hos hela det kodande genomet var för några år sedan flera miljoner kronor, men är nu nere på ett antal tusen kronor per individ.
Tidig upptäckt räddar liv
Som mest har Bo Angelin och hans kollegor undersökt 16 medlemmar från samma släkt. De som identifieras som högriskpatienter kan behandlas med moderna läkemedel, till exempel kolesterolsänkande statiner, och på det sättet kan man undanröja risken för tidig sjukdom. Patienterna tjänar på att få informationen så snabbt som möjligt.
– Folk tycker det är bra att känna till riskmönster. Om pappa har fått hjärtinfarkt tidigt så är det ett högt tryck på att undersöka barnen. Även vid ärftliga sjukdomar där det saknas bot vill de flesta ändå veta hur det ligger till.
Bo Angelin berättar att det inte är ovanligt att en del patienter blir intresserade av att fördjupa sig i sin släkthistoria och att de sätter igång med släktforskning.
– Jag har själv fått följa familjer i flera generationer. År 1974 reste jag till Åland för att undersöka en släkt, och nu har jag träffat barnbarnet till en patient som jag träffade då. Hans mamma var inte ens född på den tiden vi tog prov på hans farfar.
Kartläggning av sällsynta mutationer
Hittills har forskarna kartlagt ett antal olika sjukdomsgener och ännu många fler mutationer i dessa gener. Det kan finnas så många som 1 700 olika mutationer i en och samma gen, och varje mutation är specifik för en släkt. Det innebär i sin tur att varje släkt är unik.
– Vi lägger ner stor energi på att karakterisera de olika mutationerna med hjälp av olika tekniker, men också via kliniska observationer. Hos vissa släkter ser man hudförändringar, till exempel gula kolesterolinlagringar i huden.
Forskarna försöker ringa in sällsynta och distinkta fenotyper, det vill säga hela den samlade bilden av de genetiska egenskaperna och de synliga egenskaperna. I nästa steg kan de börja förutsätta att alla personer med den bilden bör ha en specifik mutation i en specifik gen.
Detektivarbetet går vidare. Så småningom upptäcker forskarna en annan släkt som uppvisar en likadan fenotyp, och finner en tidigare okänd mutation i samma gen. Därmed kan kartläggningen fortsätta i större skala. Genom att kombinera familjer och släkter med en likartad bild och leta efter sällsynta mutationer så kan man också börja upptäcka och förstå nya mekanismer, enligt Bo Angelin.
– En mutation kan liknas vid naturens eget knockoutförsök. Den är ett starkt hjälpmedel för att begripa mer om mekanismerna bakom sjukdomen. Och när man förstår mekanismerna så får man också ingångar till att testa nya behandlingsformer som kan bli användbara inte bara för dessa släkter, utan även för större patientgrupper med hjärt- och kärlsjukdomar.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström
ÄRFTLIGA BLODFETTSRUBBNINGAR
I forskningsprojektet undersöks vilka gener som är inblandade genom att studera DNA hos både friska och sjuka personer från släkter med de vanligaste ärftliga blodfettsrubbningarna: familjär hyperkolesterolemi, FH, familjär hypertriglyceridemi, FHTG och familjär kombinerad hyperlipidemi, FHCL.
Uppskattningsvis 25 000 svenskar har FH. Så många som 60–70 procent av alla som är drabbade vet inte om det och är därför utan behandling. Hjärtinfarkt kan i värsta fall vara det första tecknet på FH. Det finns sedan 2008 en patientförening för FH.
