Forskargrupp i Lund detaljgranskar läkemedel

Projektanslag 2013

Rationalizing drug design: decoding molecular recognition using a multidisciplinary approach

Huvudsökande:
Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi

Medsökande:
Lunds universitet
Hakon Leffler
Derek Logan
Ulf Nilsson
Stina Oredsson
Ulf Ryde

ESS
Esko Oksanen

Lärosäte:
Lunds universitet

Beviljat anslag:
40,4 miljoner kronor under fem år

Det finns forskare som undersöker vilka läkemedel som binder till vilka proteiner. Det finns andra forskare som undersöker hur hårt läkemedlen binder till proteinerna. Och så finns det forskare i Lund som vill undersöka i detalj hur stor andel av bindningsstyrkan som förklaras av olika förhållanden, exempelvis proteinets rörlighet.

Mikael Akke, professor i biofysikalisk kemi, förstår att det kan låta en smula torrt.

– Visst, det är väldigt nördigt. Vi har bestämt oss för att vara så här extremt nördiga eftersom vi tycker att det här området har varit åsidosatt – det har helt enkelt varit för besvärligt att räkna på det.

Mer rörelsefrihet ger starkare bindning

Det Mikael Akke talar om är något som han kallar konformationell entropi. Prova att googla det. Noll träffar. Men på engelska finns det, conformational entropy.

Entropi är ett termodynamiskt begrepp som mycket förenklat kan beskrivas som graden av oordning, eller ett mått på antalet olika tillstånd som en molekyl kan ha. Mer oordning innebär högre entropi. Konformationell entropi hänger samman med hur många olika konformationer en molekyl har – det vill säga varianter med lite olika placering av atomerna – när den finns i en lösning. Det är detta som ska studeras i projektet i Lund.

– Styrkan i bindningen mellan protein och läkemedel beror delvis på vilken grad av ”oordning” som de två tillåts ha när de är bundna till varandra. Om rörelsefriheten är stor gör det bindningen starkare, säger Mikael Akke.

Mer detaljerade studier än förr

Det Lundaforskarna gör är mycket mer detaljerat än vad som gjorts tidigare. Det har varit närmast omöjligt att få reda på något om den här oordningen på atomnivå, men i Lund har man lyckats med hjälp av en teknik som kallas NMR-spektroskopi. Forskarna har utvecklat sätt att både mäta och tolka sina data, så att de kan dra slutsatser om molekylernas rörlighet.

Arbetet i projektet består av en hel kedja aktiviteter. Först funderar forskarna ut en molekyl som kan binda till det protein de studerar, och syntetiserar den. Sedan kartlägger de proteinets och molekylens struktur med hjälp av röntgendiffraktion eller neutrondiffraktion. Båda teknikerna gör det möjligt att se hur varje atom är placerad. Sedan studerar forskarna med NMR-spektroskopi hur molekylen och proteinet rör sig när de binder till varandra. Till sist simulerar de deras dynamik i en dator och räknar ut hur stor del av bindningsstyrkan som beror av den konformationella entropin.

– Vi måste ha en massa olika kompetenser i forskargruppen; organiska kemister som kan syntetisera småmolekylära läkemedel, kristallografer som ser hur molekylen binder, teoretiska kemister som kan simulera förlopp, och så vidare. Som en sista knorr på studien har vi en medicinare som vet allt om det protein vi arbetar med, och en cellbiolog som kan testa substansen i cellmodeller, säger Mikael Akke.

Kan ge användbar information till läkemedelsindustrin

Att konformationell entropi skulle kunna vara viktigt för läkemedels funktion har forskare anat ett tag. Men det är enligt Mikael Akke bara de senaste åren som det blivit klart att det definitivt är viktigt. Nya kunskaper från projektet i Lund skulle kunna förbättra läkemedelsdesignen i väldigt tidiga utvecklingsstadier.

– Inte för att detta är läkemedelsindustrins största problem, det är väl snarare att nya läkemedel inte klarar sig igenom patientstudierna. Men ändå. Allt man kan göra för att minska utvecklingskostnaderna är ju av godo, säger Mikael Akke.

Planen är att designa flera olika klasser av läkemedel för att kunna studera olika faktorers inverkan på bindningsstyrkan, och så undersöka en klass eller två per år under det femåriga projektet.

– Vi tänker oss att under de sista åren försöka göra några serier molekyler designade efter de principer för entropi som vi har hittat. Målet för projektet är grundvetenskapligt, att förstå bindningen bättre. Men det är inte omöjligt att vi faktiskt kan leverera något som är användbart inom läkemedelsindustrin, säger Mikael Akke.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström