Mogna celler i till exempel hjärna och hjärta ska normalt behålla sina egenskaper livet ut. Men ibland tappar de mogna cellerna sin identitet, vilket kan orsaka allvarliga sjukdomar. Forskare vid Karolinska Institutet försöker nu förstå hur mogna celler normalt bibehåller sin identitet. Målet är att finna ledtrådar som på sikt kan ge nya behandlingar mot Parkinsons sjukdom.
Projektanslag 2013
Maintaining Neuronal Identity – Transcriptional control of the aging brain
Huvudsökande:
Thomas Perlmann, professor i molekylär utvecklingsbiologi
Medsökande:
Karima Chergui
Johan Holmberg
Nils-Göran Larsson
Rickard Sandberg
Per Svenningsson
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
40,4 miljoner kronor under fem år
En viktig men i stort sett outforskad fråga är hur de mogna specialiserade cellerna i kroppens olika vävnader bär sig åt för att bibehålla sin identitet genom hela livet. En del celler nybildas kontinuerligt under livets gång, medan exempelvis hjärtceller och nervceller i normalfallet ska kunna bevara sina egenskaper så länge som vi människor lever, i hundra år eller mer.
Men numera inser man att inga celler är huggna i sten. Vid sjukdomar som till exempel cancer har de mogna cellerna svårt att behålla sin identitet. Det har också visat sig att forskare i laboratoriemiljö faktiskt kan omprogrammera mogna celler och återföra dem till det primitiva stamcellsstadiet, en upptäckt som belönades med Nobelpriset i medicin år 2012.
Thomas Perlmann är professor i molekylär utvecklingsbiologi vid Karolinska Institutet och har i många år intresserat sig för en viss sorts nervceller, de celler i hjärnan som tillverkar signalämnet dopamin. Det är när dessa celler undan för undan dör som Parkinsons sjukdom utvecklas. Men nu har man sett att långt innan cellerna dör så förlorar de flera av sina funktioner.
– Flera studier har påvisat att dopamincellerna förlorar flera av sina karakteristiska drag långt innan de dör och försvinner. Resultaten sprider nytt ljus över orsakerna till Parkinsons sjukdom.
Bland annat förlorar dopamincellerna sin förmåga att tillverka dopamin. Några av de enzymer som är viktiga för att framställa och processa dopaminet i hjärnans synapser nedregleras och försvinner. Det sker parallellt med nedreglering av vissa transkriptionsfaktorer. Det är de proteiner som styr kopieringen av information från DNA till RNA, en aktivitet som hela tiden pågår i levande celler.
Om transkriptionen inte längre fungerar så uppstår ett dramatiskt läge, förklarar Thomas Perlmann.
– Det innebär en direkt koppling till sjukdom, och vi kan nu se att förlusten av det transkriptionella nätverkets funktion skulle kunna vara en faktor i Parkinsons sjukdom. Det är inte lösningen på allt, men en viktig faktor.
Startknappen för dopaminceller
Redan 2006 fann Thomas Perlmann och Johan Ericson två gener som styr utvecklingen av dopaminproducerande celler, och som fungerar som själva startknappen för dopamincellernas bildning. Efter det har man också lyckats framställa dopaminceller från omogna stamceller.
Från dessa genombrott har forskningen gått vidare till en ännu mer detaljerad nivå. I ett nytt forskningsprojekt som finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse ligger fokus på att kartlägga och förstå de processer som är centrala för de vuxna dopamincellernas stabilitet. Bland annat återskapar man i djurmodeller karakteristiska sjukdomstillstånd som liknar Parkinsons sjukdom för att se hur transkriptionsnätverket uttrycks.
– Vi vill förstå de genregleringsmekanismer som är viktiga för att dopaminceller ska fungera normalt även i den åldrande hjärnan, och då tittar vi på dopaminceller både från möss, från friska individer och från patienter med Parkinsons sjukdom.
Det normala åldrandet tycks vara den största boven i dramat för neurodegenerativa sjukdomar, som Parkinsons och Alzheimers. Men forskarna vet fortfarande mycket litet om åldrandeprocessen på cellulär nivå. Misstankar finns om att en störd mitokondriefunktion kan bidra till åldrandeprocessen. Om det sker en energiförlust genom mitokondrierna, som är cellernas energikraftverk, så resulterar det i att cellen blir sämre och mindre funktionell. För att försöka klarlägga detta ingår även en expert på mitokondrierna, professor Nils-Göran Larsson, i projektet.
Många olika dopaminceller
Dopamincellerna kan inte klumpas ihop som bara en celltyp. Tvärtom visar det sig att det finns flera undergrupper.
– De senaste åren har det utvecklats revolutionerande metoder som gör att vi nu kan kartlägga de individuella cellernas egenskaper och mer effektivt definiera olika subgrupper av dopaminceller. Vi börjar också förstå att vissa subgrupper är mer involverade än andra i Parkinsons sjukdom.
Forskningen är grundvetenskaplig och ganska långt från klinisk användning. Huvudspåret är att förstå hur dopamincellerna bildas och behåller sina egenskaper. Genom att klarlägga hur de transkriptionella mekanismerna styr den processen så uppnår man en principiell förståelse för hur sjukdomar utvecklas. Det går att ta reda på vilka skador som ”identitetskrisen” hos cellerna kan ställa till med, och om man kan bromsa eller förhindra att cellerna tappar sina normala egenskaper.
– Styrkan med stödet från Wallenbergstiftelsen är att vi kan få resurser att lägga på grundforskning. Det primära målet är inte att utveckla en behandlingsstrategi för Parkinsons sjukdom, men vi tror att vår forskning på längre sikt kommer att bli till nytta för patienterna, avslutar Thomas Perlmann.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström
