De vill lösa mysteriet med nervcellernas utveckling

Projektanslag 2012

Temporal Competence Changes in Neural Progenitor Cells

Huvudsökande:
Stefan Thor, professor i utvecklingsbiologi

Medsökande:
Karolinska Institutet
Johan Ericson
Jonas Muhr

Lärosäte:
Linköpings universitet

Beviljat anslag:
47 miljoner kronor under fem år

Utvecklingsbiologerna Stefan Thor, Johan Ericson och Jonas Muhr vill förstå hur nervsystemet utvecklas i embryot. De intresserar sig speciellt för hur det kommer sig att stamcellerna kan skapa så många olika sorters nervceller. De har kunnat visa att det finns tidsmekanismer som är avgörande för stamcellernas differentiering, specialisering. Att stamcellerna har en inbyggd klocka som styr tillverkningen och att den dessutom styr i hur många exemplar cellerna ska tillverkas.

Projektet som får anslag av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse är helt och hållet grundvetenskapligt, men resultaten kan på sikt leda till bättre förståelse och öppna möjligheter för nya läkemedel och behandlingar av bland annat sjukdomar som cancer, autism, schizofreni och så kallade neurodegenerativa sjukdomar, som Alzheimer, ALS och Parkinson.

– Det här är ett relativt nytt forskningsfält. Betydligt längre har man intresserat sig för den spatiala, rumsliga betydelsen. Det vill säga var i embryot stamcellen befinner sig när den bestämmer sig för att dela sig och skapa en nervcell som är specialiserad på en viss uppgift. Men den informationen räcker inte, den är också beroende av tiden när den skapas, berättar Stefan Thor, professor i utvecklingsbiologi vid Linköpings universitet.

Stegvis process

Nervsystemets stamceller delar sig oftast ojämlikt, asymmetriskt, och återskapar sig själva samt ”knoppar” av dotterceller som kan differentiera till en nervcell. Alltfler studier visar nu att stamceller förändras över tiden, och knoppar av olika slags nervceller vid olika tidpunkter. Men denna process är inte slumpmässig utan följer ett distinkt tidsschema. Allt styrs genom ett sinnrikt signaliseringssystem som fortfarande inte är helt kartlagt. Men bit för bit ökar förståelsen för hur det går till.

– Det är en stegvis process. Informationen kommer successivt. Först får embryot veta vad som är upp och ner. Sedan kommer information till stamcellerna om var i nervsystemet de är. Befinner de sig i exempelvis hjärnan får de sedan ytterligare specifik platsinformation så att den kan skapa nervceller för de uppgifter som ska utföras just där.

Till detta kommer sen de tidsmässiga förloppen, som gör att stamcellerna förändras över tiden. Forskarna i projektet har visat att just tidsaspekten är en avgörande faktor i maskineriet.

– Det två kontrollsystemen, det rumsliga och det tidsmässiga, samverkar vilket är avgörande för stamcellernas förmåga att skapa så många olika celler. Den styr också i hur stort antal de olika cellerna ska tillverkas, säger Stefan Thor.

Genetiskt schema

Enligt Stefan Thor så finns det ett slags genetiskt schema för tillverkningen av olika celler.

– Vi känner redan till en del gener som signalerar och säger att på ”måndagar” när stamcellen befinner sig på en särskild plats ska ett bestämt antal av en viss cell produceras, medan det på tisdagar är en annan modell i ett annat antal som gäller. Det är otroligt fascinerande att det sker med en sådan precision.

Förutom att rätt cell ska produceras vid rätt tidpunkt måste de också veta exakt när de ska stoppa delningen. Fortsätter den blir celltillväxten ohämmad och tumörceller som kan utvecklas till cancer bildas.

Det är just det, att hitta stoppknappen, som har varit ett problem när man i laboratorierna försökt ta fram nervceller och genom stamcellsterapi eller regenerativ medicin behandla sjukdomar.

– Mycket av den forskningen har bedrivits utifrån den rumsliga informationen. Man har kunnat tillverka olika celltyper, men det har varit svårt att få delningen att stanna. Detta hämmar applikationer på människor, eftersom risken för tumörtillväxt är stor. Därför är kunskap om tidsaspekterna viktig för bland annat den regenerativa medicinen.

Oväntade kopplingar

Stefan Thor använder bananflugor och zebrafiskar som modellsystem för att studera nervcellernas utveckling.

– Jag började med zebrafiskar när vi startade det här projektet. En fördel med dem är att äggen inte finns inne i honan och att ynglen är genomskinliga en lång tid. Det gör att man ganska enkelt kan studera och manipulera utvecklingen.

Johan Ericson som är professor i utvecklingsbiologi och Jonas Muhr, professor i eukaryot molekylärbiologi, båda vid Karolinska Institutet, använder sig av mus och kyckling (ägg) som modellsystem.

– På så vis kan vi studera både däggdjur och äggläggande djur. Tidsfönstren för tillverkning av celler skiljer sig också stort mellan en bananfluga och en mus. Från knappt två timmar till ett dygn.

Mer och mer forskning pekar på att syndrom som autism, schizofreni och bipolaritet har sin grundproblematik i utvecklingsbiologi.

– Förmodligen handlar det inte om totala mutationer, utan små störningar i tillverkningen av nervceller. Kanske har man alla sorters celler men inte i rätt antal? Vi hade inte räknat med att redan i embryostadiet hitta ledtrådar till sådana sjukdomar, det har faktiskt överraskat oss.

Text Carina Dahlberg
Bild Magnus Bergström