Mitokondrier beskrivs ofta som cellernas kraftverk och spelar en livsviktig roll i kroppen. Om mitokondrierna inte fungerar normalt kan det ge upphov till allvarliga sjukdomar som idag saknar effektiv behandling. Forskare kartlägger nu de okända mekanismer som reglerar mitokondriernas funktion i syfte att ta fram nya behandlingsmöjligheter.
Projektanslag 2019
Mitochondrial Methyltransferases – From discovery to disease
Huvudsökande:
Dr. Anna Wredenberg
Medsökande:
Karolinska Institutet
Nils-Göran Larsson
Joanna Rorbach
Anna Wedell
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
36 000 000 kronor under fem år
Mitokondrier finns i stort antal i våra celler, från hundratals till tusentals eller ibland tiotusentals. De tros ha sina rötter i bakterier som byggdes in i primitiva celler för över en miljard år sedan och som gjorde det möjligt för cellerna att utnyttja syre.
I mitokondrierna sker de livsnödvändiga processer som omvandlar kolhydrater, fett och proteiner från maten till energi för att försörja kroppens olika organ. Därför brukar mitokondrierna populärt beskrivas som cellernas kraftverk.
Anna Wredenberg är forskare vid Karolinska Institutet och arbetar som läkare vid Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) på Karolinska Universitetssjukhuset. Hon intresserar sig för vad som händer när mitokondrierna inte fungerar som de ska.
– Sämre fungerande mitokondrier kan ge upphov till olika sjukdomar och fungerar de inte alls är det inte förenligt med liv.
Störningar i mitokondrierna påverkar framför allt de vävnader eller organ som behöver stora mängder energi, till exempel hjärnan, musklerna och hjärtat. Symptomen kan variera mycket, något som gör sjukdomarna svåra att diagnosticera.
Mutationer i arvsanlagen
Mitokondriella sjukdomar kan orsakas av genetiska förändringar i de arvsanlag som finns i cellkärnan eller i mitokondriernas eget DNA, så kallat mitokondriellt DNA. Tillstånden är ovanliga, men ändå inte så sällsynta som man först tror.
– Det rör sig om cirka en person på 5 000 som under sin livstid drabbas av en mitokondriell sjukdom. Idag finns ingen botande behandling, säger Anna Wredenberg.
Men mitokondrierna spelar också en viktig roll i vanliga folksjukdomar, bland annat diabetes, hjärtsvikt och neurodegenerativa sjukdomar. Dessutom förknippas en nedsatt förmåga hos mitokondrierna med det normala åldrandet och även cancersjukdom.
För att kunna hjälpa patienter i framtiden är det nödvändigt att få fram mer kunskap om hur mitokondrierna fungerar. I ett projekt finansierat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse samarbetar Anna Wredenbergs forskargrupp med andra forskare vid Karolinska Institutet i en kartläggning av mitokondriernas närmiljö i cellen.
Projektet utgår från upptäckten av en tidigare okänd mitokondriell sjukdom som gjordes 2015.
– Då hittade vi de tre första patienterna med fel på ett transportprotein som sitter i mitokondriens membran. Efter vår publicering har det kommit in rapporter om fler patienter, både barn och vuxna, med samma sjukdom.
Symptomen varierar från en mild påverkan på muskelkraft till livshotande påverkan på hjärta och lungor.
– Samma fel i mitokondrierna kan ta sig uttryck på många olika sätt, vilket är ett gissel. Det krävs detaljerade studier för att vi ska bli bättre på att förstå mekanismerna bakom mitokondriella sjukdomar.
Fokuserar på studier av proteiner
I det aktuella projektet fokuserar forskarna på en process som kallas metylering. Det är en biokemisk process som ständigt pågår inuti cellen och som innebär att en grupp atomer, en metylgrupp, överförs från ett protein till en annan molekyl, till exempel ett protein eller RNA, och på så sätt reglerar dess funktion. Mitokondrierna är i behov av flera olika metylgrupper för att fungera optimalt.
– Vi vill ta reda på exakt vad som händer när den här ”metylgruppsdonatorn” inte kommer in i mitokondrien och hur det går till att fästa metylgrupper på olika molekyler. Om vi lyckas förstå hur man kan reglera den här processen och om den skulle kunna kontrolleras så kanske vi också kan närma oss en behandling.
Tar ett helhetsgrepp
Projektet bedrivs i ett samarbete mellan olika specialister. Som modellsystem används bananflugor, men även möss. Det mitokondriella systemet är nästan identiskt i däggdjur och fluga.
Det finns även tillgång till patientmaterial via CMMS, en biobank med vävnader från bland annat patienter med mitokondriella sjukdomar.
– Materialet har samlats in under de senaste 30 åren och är unikt i sitt slag, säger Anna Wredenberg.
För analys av proteiners struktur och funktion används kryoelektronmikroskop, en avancerad teknik som gör det möjligt att avbilda molekyler och cellstrukturer.
– Projektet är ett bra exempel på ett tätt samarbete mellan grundforskning och klinik – vi behöver varandra för att föra forskningen framåt.
Anna Wredenberg är försiktigt hoppfull. Mitokondrierna är inte längre en vit fläck, men mycket återstår att kartlägga innan det blir möjligt att framställa läkemedel som kan ta kontroll över och styra mitokondriernas funktion.
– Det vore ett drömscenario, men det vi nu ägnar oss åt är grundforskning och att öka förståelsen för olika sjukdomsmekanismer – en effektiv behandling ligger långt in i framtiden. Men under tiden lär vi oss mycket nytt om mitokondriernas roll i olika sjukdomstillstånd och kan bidra till förbättrad utredning och diagnostik.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Ulf Sirborn, Stefan Zimmerman, Najla El Fissi, David Alsina
