Tidigt i evolutionen uppstod en enzymfamilj som kallas metacaspaser. Forskning har visat att metacaspaser kontrollerar flera grundläggande biokemiska processer, bland annat åldrande och celldöd. Men resultaten har väckt nya frågor och nu görs en storsatsning på att kartlägga metacaspaser i jakten på deras gåtfulla mekanismer.
Projektanslag 2018
Co-evolution of protease structure and biological function
Huvudsökande:
Professor Peter Bozhkov
Medsökande:
Sveriges lantbruksuniversitet
Panagiotis Moschou
Jerry Ståhlberg
Umeå universitet
Anna Linusson
Hannele Tuominen
Lärosäte:
Sveriges lantbruksuniversitet
Beviljat anslag:
27 500 000 kronor under fem år
Forskare har länge intresserat sig för en enzymfamilj som kallas caspaser och som visat sig ha stor betydelse för människors hälsa och sjukdomar. De spelar en avgörande roll i att reglera inflammation, programmerad celldöd och andra grundläggande processer i kroppen. Intresset för caspaser är enormt, berättar Peter Bozhkov, professor i biokemi vid Sveriges lantbruksuniversitet i Ultuna.
– I stort sett publiceras en ny vetenskaplig rapport en gång i timmen.
Märkligt nog har man bara observerat caspaser i djurriket och många har undrat om inte motsvarande funktioner måste återfinnas även hos andra organismer.
– Man började bland annat söka efter caspaser i växter och besvikelsen var stor när man inte lyckades finna några i växtgenom.
Men istället lanserades idén att caspaserna kunde ha en föregångare som uppstått tidigare under evolutionen. En forskargrupp vid Genentech ledd av Vishva Dixit har med bioinformatiska verktyg kunnat identifiera just en sådan – en bredare och mer varierad familj av enzymer, som döpts till metacaspaser.
En gömd värld av enzymer
– Det visade sig finnas en gömd värld av enzymer och min forskargrupp var först med att upptäcka metacaspasernas roll i växtbiologi, säger Peter Bozhkov.
Forskningen har nu klargjort att metacaspaser finns i alla livets riken, utom just hos djur, och att de i likhet med caspaser reglerar helt fundamentala processer, till exempel åldrande, celldelning, differentiering och celldöd.
– Min grupp upptäckte det första biologiska substratet av metacaspaser och det visade sig senare att motsvarande substrat i mänskliga celler klyvs av caspaser.
Men även om likheterna verkar slående, så finns också tydliga skillnader mellan de biokemiska mekanismer som ligger bakom funktionen hos caspaser respektive metacaspaser.
Under flera år ägnade sig Bozhkov åt annan forskning, men för ett par år sedan tog hans intresse för metacaspaser ny fart.
– Vi vet alldeles för litet om hur metacaspaserna utför sina uppgifter och tiden är mogen att ta forskningen till nästa nivå.
Stor kartläggning ger ny kunskap
Peter Bozhkov leder nu ett projekt finansierat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse med målet att kartlägga metacaspaserna och skapa en förståelse för deras funktion och de processer de är inblandade i.
Man vet att det finns olika typer av metacaspaser, men kunskapen om deras molekylära struktur är begränsad. Man vill ta reda på mer om bland annat deras aktiveringsmekanismer, regleringsvägar och olika biologiska substrat. Projektet kommer också att kunna bidra till att utveckla nya verktyg för studier av metacaspaser.
– Vår styrka är att vi drar nytta av tvärvetenskaplig expertis inom olika områden och det finns ett växande nätverk av forskare som intresserar sig för våra frågor.
Från jäst till poppelträd
Biologisk forskning blir otydlig om den inte ses i ljuset av evolutionen, menar Bozhkov, och därför används modellorganismer som representerar över en miljard år av evolution: från jäst och grönalger till växterna gran, backtrav och poppelträd. Det blir nästan som en sorts evolutionär släktforskning, påpekar Jerry Ståhlberg, en av forskarna i projektet.
– Alla växter har utvecklats från grönalgerna, som alltså är deras förfäder. Samtidigt är exempelvis jäst mer relaterad till oss människor.
Bozhkovs grupp kommer att fokusera på en viss encellig alg.
– Vi förutspår att det ska bli en bra modellorganism eftersom den bara har två metacaspasgener. De högre växterna är mer komplicerade att studera eftersom de har många fler metacaspasgener.
Kopplas till infektionssjukdomar
Projektet kan också bana väg för helt nya forskningsområden. Ett spår handlar om att utforska metacaspasernas koppling till infektionssjukdomar orsakade av bakterier och andra mikrober. Metacaspaser har en patogenisk effekt, till exempel i leishmaniainfektion, en sjukdom som orsakas av ett encelligt urdjur som lever som parasit och överförs till människor via bettet från sandmyggor.
– Vi vet att metacaspaserna är inblandade i sjukdomsorsaken till leishmaniainfektion, men de molekylära detaljerna är än så länge okända, säger Peter Bozhkov.
Förädling av växter
Ett annat spår går ut på att förädla växter genom att modifiera metacaspaser på genetisk och kemisk väg. Bland annat används gensaxen Crispr-Cas9 för att förändra DNA och stänga av vissa enzymer.
Forskningen följs med stort intresse, inte minst hos den nordiska skogsnäringen. Man vet till exempel att vissa metacaspaser är inblandade i celldifferentieringen i träd, berättar Bozhkov.
– Än så länge är det en fantasi, men vi funderar till exempel på hur man skulle kunna förvandla ettåriga växter till fleråriga.
Möjligheterna är många och inom de närmaste åren förväntas intressanta resultat som kan vända upp och ner på tidigare kunskap.
–Den här sortens enzymfamiljer, proteaser, har förbisetts under flera år, men det tål ändå att påminnas om att omkring tre procent av våra gener kodar för dem, och bara ett fåtal har en välkänd funktion. Det är en värld i det fördolda som väntar på att upptäckas, säger Peter Bozhkov.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström
