När vi äter, dricker och andas in syre bryts näring ned i kroppen och vi blir inte bara varma och får energi, utan det bildas även reaktiva syreföreningar, oxidativ stress, som kan skada bitar av cellernas DNA.

Detta kan bidra till att sjukdomar som Alzheimer, cancer, autoimmuna sjukdomar och hjärt-kärlsjukdomar uppkommer.

Professor Thomas Helleday och hans forskargrupp vid Karolinska Institutet och SciLifeLab vill utveckla en ny metod för att behandla den typen av sjukdomar.

Samtidigt bidrar syreskador även till hur vi åldras – och gruppen vill också studera om åldrande kan behandlas med metoden.

De ska nu utforska små syntetiserade organiska molekyler som de kallar amplizymer – utifrån orden amplifiera, förstärka, och enzym, en katalysator av biokemiska processer.

Syftet är att ta reda på och verifiera om amplizymer kan agera som katalysatorer och aktivera en ny biokemisk process för att förbättra reparationen av DNA-skador i kroppens celler.

Skedde av en slump

Thomas Helleday berättar att gruppen upptäckte de små molekylerna av en slump när de arbetade med ett annat spår.

– Vi hittade molekyler som betedde sig lite annorlunda och som kanske kunde reparera DNA snabbare och vara någon form av aktivator i det protein som binder in till och reparerar DNA-skador, säger han. Detta fynd var större än forskarna trott, då det visade sig att molekylerna också katalyserar en ny biokemisk process i proteinet.

Nyheten publicerades i den amerikanska tidskriften Science 2022.

I kroppens egna celler finns det ett naturligt förekommande protein som heter OGG1 och som binder in till oxiderade DNA-baser för att klippa ur dem ur DNA.

OGG1 identifierar och klipper ur en oxiderad bas på en DNA-sträng, och får sedan hjälp av ett annat protein att klippa själva DNA-strängen för att sedan stoppa in en frisk DNA-bas. Processen går långsamt och hinner inte alltid med att effektivt reparera alla DNA-skador.

Tillsätter ett amplizym

I projektets första del ska forskarna tillsätta den första amplizymet som de valt att undersöka, TH10785, och utforska på vilket sätt det skapar en ny katalytisk funktion i reparationsproteinet OGG1.

I försök har man sett att det kan reparera syreskador tio gånger mer effektivt – och dessutom via den nya funktionen också klippa DNA:et, något som OGG1 normalt sett inte kan göra själv.

– Vi vill först förstå mekanismerna grundligt och sedan ska vi även undersöka och verifiera de biologiska effekterna av att använda OGG1-amplizymer för att reparera DNA-skador, säger Thomas Helleday.

I projektets andra del vill gruppen undersöka om amplizymer kan utnyttjas för att i framtiden tillverka läkemedel för sjukdomar som i dag saknar behandlingar som leversjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar – och om dessa även kan hejda eller minska åldrande.

”Jag tror inte att, om man ska leva i 200 år, att man bara kan hämma proteiner med läkemedel. I stället kanske det är bra att öka aktiviteten hos reparationsproteinerna och se om den metoden fungerar bättre.”

Grunden i läkemedelsutvecklingen har länge varit att finna specifika protein som orsakar sjukdomar och behandla dem med läkemedel som hämmar enzymaktiviteten.

Samtidigt beror många sjukdomar på att proteiner i kroppens celler tappar sina förmågor och funktioner. Helledays forskargrupp är inriktad på att vända den utvecklingen genom att stimulera enzym att aktivera reparationen av oxidativa skador i DNA.

– Jag tror inte, om man ska leva i 200 år, att man bara kan hämma proteiner med läkemedel. I stället kanske det är bra att öka aktiviteten hos reparationsproteinerna och se om den metoden fungerar bättre, säger han.

Mikroskopiska mängder

Forskarna på SciLifeLab har även funnit att det verkar räcka att använda mikroskopiska mängder av amplizym-substansen för att få den reaktion man vill ha, vilket är en fördel.

Thomas Helleday är biolog och blev professor vid 34 års ålder. Han var tidigare verksam vid Stockholms universitet och universiteten i Sheffield och senare i Oxford, där han var med att bygga upp ett cancerforskningsinstitut.

Också i cancerceller uppstår DNA-skador på grund av oxidativ stress. 2003 upptäckte Thomas Helleday att proteinet PARP behövs för att ärftliga bröst- och äggstockscancerceller ska överleva och tog därefter fram PARP-hämmare, som godkändes som läkemedel i EU 2014.

Medicinen hindrar cancerceller, som är muterad i någon av generna BRCA1 och BRCA2, från att reparera sina DNA-skador, varpå cancercellerna dör. Forskningen har räddat livet på tiotusentals människor i världen, som lider av en ärftlig form av cancer i bröst, äggstockar, bukspottskörtel och prostata.

Först med att identifiera DNA-skador och lägga grunden för spåret ”DNA-repair”, som Helleday-gruppen nu fortsätter på, var den svenska biokemisten Thomas Lindahl, som fick Nobelpriset i kemi för upptäckten 2015. 

– Vi hoppas att den approach som vi har med inriktning mot katalytisk medicin ska leda till att man på sikt kan ta bort de oxidativa skadorna och förbättra människors hälsa. Men mycket arbete återstår på vägen, säger Thomas Helleday och tillägger:

– Vi måste bevisa att metoden fungerar och det krävs oerhört mycket arbete framöver att göra det!

Text Monica Kleja
Bild Magnus Bergström