I framtiden kan det bli möjligt att vaccinera sig mot ledgångsreumatism, SLE, psoriasis och andra autoimmuna sjukdomar. Forskare vid Karolinska Institutet har tidigare upptäckt gener som ökar risken för autoimmunitet. Genfynden används nu för att försöka förstå hur man kan reglera immunsystemets aktivitet i kampen mot sjukdomar.
Projektanslag 2019
Changing the view on autoimmune disease based on positional cloning of the Ncf1 gene
Huvudsökande:
Professor Rikard Holmdahl
Medsökande:
Karolinska institutet
Elias Arnér
Roman Zubarev
Lärosäte:
Karolinska institutet
Beviljat anslag:
36 500 000 kronor under fem år
Autoimmuna sjukdomar innebär att immunsystemet är överaktivt och angriper kroppens friska vävnad, vilket orsakar en inflammation. Här återfinns en stor grupp sjukdomar, bland dem en rad vanliga sjukdomar som ledgångsreumatism, SLE, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, multipel skleros, typ 1-diabetes, psoriasis och många fler.
Mellan fem och åtta procent av världens befolkning lider av någon autoimmun sjukdom. Det finns ett stort behov av forskning för att utveckla nya och bättre behandlingar. Rikard Holmdahl är professor vid Karolinska Institutet och leder ett projekt med syfte att öka kunskapen om mekanismer som kan ligga till grund för att utveckla vaccin mot autoimmuna sjukdomar.
– Vi tror att det blir möjligt att vaccinera mot autoimmuna sjukdomar i framtiden precis som man kan ge vaccin mot infektionssjukdomar idag – människor ska aldrig behöva få de här sjukdomarna.
Projektet finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse och bygger på upptäckter som forskarna har gjort tidigare. Holmdahl och hans kollegor har identifierat gener som ökar risken för autoimmuna sjukdomar.
Oväntat fynd om fria radikaler
En av generna heter Ncf1 och styr cellernas förmåga att tillverka så kallade fria syreradikaler. Fria radikaler är molekyler som lätt reagerar med andra ämnen i kroppen. Tidigare har man allmänt trott att fria radikaler är farliga för kroppen genom att de främjar inflammation, men i själva verket tycks det vara tvärtom, visar forskningen.
– Hos allmänheten och i populärvetenskapliga sammanhang betraktas syreradikaler som något farligt och även forskare blir påverkade av detta, men det är en mytbildning som beror på olika felslut, säger Rikard Holmdahl.
I vissa situationer och i höga doser är en överproduktion av fria radikaler skadligt för kroppen, men i kroniska sjukdomar som en autoimmun sjukdom så tycks de spela en helt annan roll. Det blev tydligt efter att forskarna upptäckte en tidigare okänd variant av genen Ncf1. Studierna visar att samtidigt som denna genvariant leder till en minskad produktion av fria syreradikaler så ökar risken för att insjukna i autoimmuna sjukdomar.
– Individer som har den här genvarianten insjuknar åtta år tidigare än andra, så deras risk är betydligt högre.
Trodde först inte på resultaten
Resultaten kommer ursprungligen från studier på råttor, men har bekräftats i studier på möss och människor. Många blev överraskade, inklusive Rikard Holmdahl själv som först inte vågade tro på de nya rönen.
– Målet för oss som forskare är alltid att hitta något nytt och inte låta oss styras av etablerade dogmer, men om jag ska vara ärlig så trodde jag inte heller att resultaten stämde från början, vilket fördröjde forskningen med två år.
En lägre produktion av fria syreradikaler ökar alltså risken för flera autoimmuna sjukdomar. Den fortsatta forskningen har visat att orsaken är att de fria radikalerna normalt tycks ha en dämpande effekt på immunsystemet som förhindrar att det angriper kroppens friska vävnad. Genen som reglerar den här mekanismen är därför ett viktigt fynd i jakten på att förstå mer om varför autoimmuna sjukdomar uppkommer.
– När vi hittade genen trodde vi att problemet var löst. Det är som att klättra upp på ett högt berg och man känner sig glad. Men så inser man i kvällningen att man ska ju ta sig ner också och den stig som ledde upp är alldeles för brant. Istället finns många olika stigar att välja på.
Rikard Holmdahl vill nu ta reda på vilken av alla stigar som kan leda fram till mer kunskap om sjukdomsorsakerna. Det aktuella projektet är inriktat på att i detalj ta reda på hur varianten av Ncf1 reglerar b-cellerna, en sorts vita blodkroppar i kroppens immunförsvar.
– B-cellerna är en nyckel i många autoimmuna sjukdomar och en grund till hur hela immunsystemet fungerar.
Studierna ska bland annat klargöra exakt vilka celler som styrs av fria syreradikaler och i vilka vävnader. Det ska bli möjligt att bättre förstå hur immunsystemets tolerans utvecklas och vilka nivåer av oxidation som avgör om immunförsvaret aktiveras eller inte.
Vaccin mot autoimmuna sjukdomar
På sikt kan det leda fram till en möjlighet att förändra och styra människans immunsvar med läkemedel eller vaccin.
– Mot infektioner som till exempel coronavirus vill man ha ett vaccin som ska stärka immunsystemet, men i fallet med autoimmuna sjukdomar behöver vi en motsatt effekt, det vill säga ett vaccin som kan nedreglera immunsystemet. Något sådant finns inte idag, men det är något som vi jobbar intensivt med.
Rikard Holmdahl är förvissad om att projektet ska ge nya viktiga pusselbitar i forskningen om autoimmuna sjukdomar.
– Det är en ny princip som ingen har tänkt på förut, att fria radikaler kan påverka och reglera immuntolerans. Men vi känner oss helt trygga med vår forskning eftersom naturen själv har talat om för oss att genen Ncf1 är intressant och vi har kunnat visa att den används för att styra immunsystemets reglering och beteende.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Vilma Urbonaviciute
