Grundforskning om cellers energifabriker kan bidra till nya läkemedel

Forskarna i projektet vill i minsta detalj förstå processer som är helt centrala för allt levande. Som en slags bonus kan kunskapen också leda till att nya läkemedel, mot exempelvis TBC, kan komma att utvecklas.

Projektanslag 2019 

The obligate respiratory supercomplex - augmented biological energy conversion

Huvudsökande:
Martin Högbom, professor i biokemi

Medsökande:
Stockholms universitet
Peter Brzezinski
Pia Ädelroth

Technische Universität München och Stockholms universitet
Ville Kaila

Lärosäte:
Stockholms universitet

Beviljat anslag:
38 000 000 kronor under fem år

– I eukaryota celler, som finns i människor, djur, träd, växter och svampar finns cellernas energifabriker, som består av stora proteinkomplex, i mitokondrierna medan de i bakterier sitter i bakteriehöljet. Trots det är principerna väldigt lika. De ser likadana ut och fungerar generellt på samma sätt. Det är det som gör vårt projekt så spännande, det behandlar fundamentala processer för allt levande, säger Martin Högbom, som är den som leder projektet som finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

Allt liv består av celler – från bakterier med en enda cell ­– till komplicerade organismer uppbyggda av miljarder celler med olika funktioner. Gemensamt för dem är att de behöver energi för att kunna överleva, växa och utföra sina uppgifter. Energin utvinns ur näringsämnen genom ett avancerat samspel mellan många olika ”proteinmaskiner”.

En central del i processen är den så kallade andningskedjan, som också kallas elektrontransportkedjan, där en rad proteinmaskiner bygger upp en elektrisk spänning över ett biologiskt membran genom att transportera laddningar från den ena sidan av membranet till den andra, liknade ett batteri. De elektriska laddningarna strömmar sedan tillbaka genom ett slags molekylära turbiner som skapar energirika ATP-molekyler som möjliggör att cellerna kan utföra sina uppgifter.  

– Hos oss människor rör det sig exempelvis om muskelarbete, nervsignalering, kopiering av DNA och upptag av ny näring från maten vi äter, förklarar Martin Högbom.

Varför sitter vissa ihop och andra inte?

Forskare har under årtionden studerat de enskilda proteinmaskinerna men kunskapen om hur de samspelar har varit låg. För några år sedan visade det sig att proteinkomplexen kan sätta ihop sig i något som kallas superkomplex.

– Det blir mycket prat om komplex nu, men andningskedjan delas klassiskt upp i fyra respiratoriska proteinkomplex. På senare år har man upptäckt att de ibland sitter ihop med varandra, som flera maskiner på ett löpande band. Det är något man observerat i många organismer men man har inte kunnat förstå varför de ibland sitter ihop, hur det påverkar funktionen och vilka fördelar det ger.

Observationer som förbryllade gjordes senare i mykobakterier som till exempel orsaker tuberkulos, TBC.

 – Det visade sig att de hade superkomplex som alltid sitter ihop. Medan i andra organismer, bland annat hos människor, åker de mer fritt omkring för att ibland bilda superkomplex. Men vissa bakterier visade sig alltså ha permanenta superkomplex.

Frågan varför komplexen ibland sitter ihop och ibland inte gäckade forskarna.

– Vi tänkte att det bästa sättet att förstå det här kanske var att titta på elektrontransportkedjorna där de alltid sitter ihop, de permanenta komplexen, så vi tog oss an mykobakterien.

Avgörande bild

Genom att använda kryoelektronmikroskopi, Cryo-EM, lyckades Martin Högbom och hans forskargrupp ta fram den första högupplösta, tredimensionella, bilden av ett permanent superkomplex.

­– Det som först fascinerade oss var att vi såg så mycket som skilde från de ”klassiska” komplexen. Tidigare okända byggstenar syntes, andra proteiner och komponenter, och vi kunde se hur de olika delarna kan samspela. Vi tror att de grundläggande funktionerna är desamma men de verkar mer intrimmade, reglerade och styrda i superkomplexen.

Bilden ger upphov till en rad frågor som återstår att besvaras: varför ser de permanenta superkomplexen annorlunda ut, vad leder det till i form av förändringar i mekanismer och reglering och vilken funktion har de?

– Man kan tänka att proteinmaskinerna i dynamiska komplex är fristående och producerar varsin komponent. Medan superkomplexen är som en fabrik där varje proteinenhet sitter ihop i en kedja där de kan signalera mellan sig hur maskinerna gemensamt ska arbeta. De kan prata med varandra. Frågan är hur utnyttjar de det?

Det är just den olikheten mellan de två olika principerna som står i fokus.

– När man ser sådana variationer blir det genast vetenskapligt intressant. De ger en inblick i grundläggande biologiska processer och hur de kan förändras, säger Martin Högbom.

Det som gör upptäckterna extra intressant är att resultaten även kan leda till utveckling av nya läkemedel.

– I bakterierna som till exempel orsakar TBC och andra sjukdomar är energimetabolismen en funktion som ses som ett möjligt mål för nya läkemedel, kan man slå ut den kan man också slå ut bakterien.
Det är något som också är viktigt för att möta den ökande antibiotikaresistensen.

– Det som gör det till ett bra mål är att mekanismerna hos människa och dessa bakterier tydligen är delvis olika. Vi vill ju att läkemedlet bara ska slå mot bakterien och inte vår egen energimetabolism. Men grunden för vår forskning är att vi är nyfikna på hur det fungerar. Vi vill helt enkelt förstå varför vissa bakterier har ett extrautrustat energimetabolismsystem. 

Forskarna i projektet har nyligen löst ytterligare en struktur, skapat en bild från en annan bakterie med ett permanent superkomplex.

– Vi håller just på att analysera detta men det är tydligt att det kommer ge en hel del svar om vad som är generellt för de permanenta superkomplexen men också ytterligare skillnader. Till exempel har det ena ett inbyggt avgiftningssystem mot syreradikaler, som man vet kan bildas i reaktionerna, vilket det andra inte verkar ha. Med nya svar kommer också nya frågor, ofta så enkla som -varför?

Text Carina Dahlberg
Bild Dan Sjöstrand

 

Mer om Martin Högboms forskning