7 min

Hans DNA-origami kan ge nya läkemedel

Björn Högberg utvecklar molekylära verktyg för biologisk forskning, ofta baserade på DNA-origami – en metod för att vika DNA till precisa, nanometerstora strukturer. De använder han för att undersöka hur celler kommunicerar, i utveckling av vacciner och som läkemedelslevererande nanorobotar.

Björn Högberg

Professor i molekylära systems biofysik

Wallenberg Academy Fellow 2014

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Forskningsområde:
DNA-origami och andra molekylärbiologiska teknologier för biologisk forskning

Origami är konsten att vika papper till tredimensionella föremål. En trana är ett välkänt exempel.

Men i Björn Högbergs labb, i Karolinska Institutets forskningshus Biomedicum, är det inte papper som får nya former. Här viker forskarna i stället DNA-strängar i en teknik som kallas DNA-origami.

– Med DNA-origami kan vi enkelt och med stor precision bygga nanometerstora strukturer. Många mekanismer i cellerna i våra kroppar sker på den storleksskalan och med DNA-origami kan vi undersöka dem på nya sätt, säger Björn Högberg, som är professor i molekylära systems biofysik.

Forskargruppen använder ofta sin DNA-origami som en grund som de med stor exakthet kan placera ut andra molekyler på. På det sättet har de bland annat studerat antikroppar – Y-formade proteiner som ingår i immunförsvaret.

På plattor av DNA-origami placerade forskarna ut de proteiner antikropparna binder till, så kallade antigener, på olika avstånd. Sedan undersökte de hur avståndet påverkade antikroppens inbindning. Ett avstånd på 16 nanometer visade sig vara bäst.

Den upptäckten gjorde Björn Högberg under sin första period som Wallenberg Academy Fellow. Tack vare det förlängda anslaget kan han nu, tillsammans med en forskarkollega som arbetar med hiv, arbeta vidare med detta.

– Vi ska ge djur DNA-origamistrukturer där vi har väldigt exakt kontroll på avståndet mellan antigenerna. Vi vill se hur det påverkar immunförsvarets aktivering och därmed kan ha betydelse när man designar ett vaccin mot hiv.

Proteinmönster påverkar celldöd

Gruppen använder också DNA-origami för att studera hur mottagarmolekyler på cellers yta, receptorer, regerar på olika proteinmönster. Många mekanismer i kroppen, till exempel kommunikation mellan celler, bygger nämligen på att en cell visar upp proteiner på sin yta som en annan cell känner av med sina receptorer. Det har visat sig viktigt inte bara att cellen visar upp proteinerna, utan även hur de sitter på ytan.

Björn Högberg studerar bland annat en receptor, som när den binder till ett visst protein får cellen att begå självmord. Forskargruppen har visat att om de tillsätter proteinet fritt i vätskan där celler lever, så fortsätter cellerna att leva som vanligt. Om de placerar proteinet i ett utspritt mönster på en DNA-origami och tillför celler, händer heller inte någonting.

– Men om vi placerar dem i en liten grupp – fler än tre, med 5-10 nanometer mellan sig – och tillför celler, då får vi hög effektivitet på självmordsprocessen. När vi vet mer om hur det fungerar kan man tänka sig ett läkemedel som bygger på att vi visar upp det här mönstret för celler som vi vill ska begå självmord.

Nanorobot levererar läkemedel

Forskargruppen utvecklar också en typ av nanorobotar som exempelvis ska kunna leverera läkemedel till specifika celler. Grunden är en struktur av DNA-origami formad som en tunna, med läkemedelsmolekyler på insidan. Med hjälp av speciella korta DNA-strängar, aptamerer, går det att få tunnan att öppna sig bara när den kommer i kontakt med vissa cancerceller.

På cellnivå ser resultaten lovande ut, menar Björn Högberg, och berättar att de nu ska börja med studier på djur. Men att det i slutändan blir ett läkemedel som faktiskt innehåller strukturer av DNA-origami är inte säkert.

– Vi testar saker på nanometernivå. Vi kan till exempel komma fram till att om du sätter proteiner i ett visst antal på ett visst avstånd, så funkar det här vaccinet eller läkemedlet bättre. Sedan behöver slutprodukten inte nödvändigtvis innehålla DNA-origami, även om kunskapen som gjorde den möjlig kommer därifrån.

Alla metoder som utvecklas i Björn Högbergs labb bygger dock inte på DNA-origami. Under coronapandemin har gruppen till exempel arbetat med att förbättra detektionsmetoder för viruset, i samarbete med labbgrannen Björn Reinius.

Nytt sätt att visa aktiva gener

Björn Högberg arbetar också med en ny metod för att skapa en bild av genuttrycket – vilka gener som är påslagna och bildar så kallat mRNA – i ett cell- eller vävnadsprov. Poängen är att metoden inte bara ska kunna säga vilka gener enskilda celler uttrycker, utan samtidigt visa var i vävnaden de specifika cellerna sitter.

Kortfattat fungerar det genom att forskarna kopplar slumpmässiga DNA-snuttar till alla mRNA-molekyler i ett prov. Därefter tillför de enzymer som får DNA-sekvenserna att koppla ihop sig. Genom att avläsa de nybildade DNA-molekylerna går det att se vilka DNA-snuttar som hamnat intill varandra och med datorns hjälp lägga ett pussel som visar hur alla DNA-sekvenser måste sitta ihop.

– Man ska enkelt i labbet kunna ta ett vävnadsprov, göra några enzymatiska reaktioner och direkt få ut massor med data över hur alla gener sitter ihop i vävnaden. I teorin fungerar det, men det är många tekniska problem att lösa först.

”Det här anslaget betyder oerhört mycket. Det gör att vi kan satsa på mer riskfyllda projekt och det är oftast de som är mest intressanta. Vi har råd att djupdyka i de svårare frågorna, inte bara ta de enkla problemen för att ha något att visa upp.”

Men att lösa problem har Björn Högberg inget emot. Tvärt om.

– Jag gillar känslan av att sitta ner och försöka fundera ut hur man ska lösa någonting. Det är bland det roligaste med forskning.

Text Sara Nilsson
Bild Yunshi Yang, Ferenc Fördös

 

Så fungerar DNA-origami

DNA-origami fungerar genom att byggstenarna i DNA – kvävebaserna A, T, C och G – alltid fastnar till varandra på ett förutsägbart sätt. A fastnar alltid till T och C till G.

Därigenom kan forskarna använda korta DNA-strängar som en sorts häftklamrar. De fastnar på bestämda ställen och får en längre DNA-molekyl att vika ihop sig precis där forskarna vill – till en tredimensionell struktur.

För att tillverka en struktur av DNA-origami utgår forskarna från en lång DNA-sträng vars sekvens, det vill säga följd av A, T, C och G, de vet. I en dator ritar de upp den tredimensionella struktur de vill tillverka av den långa strängen. Ett program räknar ut hur den ska vecka sig för att bilda den tredimensionella strukturen och vilka korta DNA-strängar som behövs för att göra det.

I ett provrör blandar forskarna de korta DNA-snuttarna med den långa sekvensen och värmer upp. När lösningen sedan kyls ned viker den långa molekylen ihop sig till den önskade tredimensionella strukturen.

Mer om Björn Högbergs forskning

De avslöjar hur celler kommunicerar