Mikael Oliveberg och hans kollegor använder fysik för att förstå de minsta biologiska komponenterna och komplexa sjukdomar som ALS. Genom att studera proteiners interaktion i levande celler har de också kommit ett nytt klassificeringssystem för organismer på spåret.
Projektanslag 2017
Deciphering the physicochemical codes for cellular function
Huvudsökande:
Mikael Oliveberg, professor i biokemi
Lärosäte:
Stockholms universitet
Beviljat anslag:
20 miljoner kronor under fem år
På väggen i Mikael Olivebergs rum hänger ett fotografi av en klotrund korall. Den är sex meter i diameter i verkligheten och en hel värld i sig, berättar han. De biologiska världar han och hans forskargrupp utforskar i labben på Stockholms universitet är betydligt mindre, men lika fascinerande. De studerar celler, med fokus på hur proteiner fungerar och interagerar inuti cellerna på en fysikalisk-kemisk nivå.
– Om du tänker dig att proteiner är cellens motorer så är vi de som håller på och meckar, bygger om och trimmar, för att förstå hur det hänger ihop.
Med ett anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse bygger projektgruppen vidare på många års forskning om proteinveckning och aggregation, bland annat med koppling till nervsjukdomen ALS. På senare tid har de även kommit in på fylogeni, organismers släktskap.
– Vi är utpräglade grundforskare. Svårigheten vid ALS är att förstå vad som händer på molekylär nivå i nervsystemet. Därför har vi utvecklat metoder för att kunna göra det, och kan nu titta på proteinernas molekylära egenskaper på atomnivå inne i levande vävnader och celler. Det har lett till att ytterligare dörrar har öppnats i vår forskning. I den biologiska ådran av projektet studerar vi nya fantastiska mönster som visar hur organismer hör ihop evolutionärt.
Rörelse på atomnivå
I en mänsklig cell finns det 30 000 olika sorters proteiner, alla med specifika funktioner. Det pågår ständigt miljardvis med processer som involverar proteinerna i cellen.
– Det är fullproppat med grejer i cellen, det är som ett party där man stuffar in i varandra och letar sig fram. Proteinerna har arbete att göra överallt. Vi är intresserade av hur de hittar och tar sig fram, och då behöver man studera fysiken bakom processerna, förklarar Mikael Oliveberg.
Med hjälp av kärnmagnetisk resonansteknik, NMR, går det att kartlägga proteinernas samspel på atomnivå med hög upplösning. Proteinerna som studeras har ”färgats” med olika isotoper, atomvarianter. Genom de signaler som skapas via magnetfälten i NMR kan man avläsa interaktionen i den levande cellen.
– Isotopen påverkar inte hur proteinet arbetar. Det ger bara en annan magnetisering så att vi kan se det med NMR.
Nytt sätt att klassificera
Det är proteinets icke-funktionella ytor som studeras. De är lite försummade inom forskningen, enligt Mikael Oliveberg, men har betydelse för hur proteinerna agerar i cellen. På funktionell nivå i cellen är vi ganska lika biokemisk sett oavsett vilken livsform det är. Men de icke-funktionella ytorna på proteinerna varierar mycket om man jämför olika organismer.
– Proteiner måste ha ett sätt att känna igen varandra i cellen. Den processen verkar vara reglerad på ett sätt som ingen har sett tidigare. De ska vara närgångna nog för att urskilja sin partner, men inte så ’påträngande’ att de ödslar tid där de inte hör hemma.
Mikael Olivebergs forskargrupp har upptäckt att de icke-funktionella ytorna på ett mycket detaljerat sätt styr hur proteinerna rör sig i cellerna. Ytorna visar sig också vara anpassade till värdcellens livsmiljö och ursprung, och dessa mönster går att använda för att klassificera organismer på nya sätt.
– När vi såg detta, att proteinerna uppför sig så regelmässigt i ett så komplicerat system, var det fantastiskt. Även om man anar att det borde vara en viss ordning i biologin så hade vi inte föreställt oss att det skulle vara så här glasklart på fysikalkemisk nivå.
Tidsskalan vid ALS
Parallellt fortsätter ALS-studierna, där de utgår från celler från så kallade transgena möss, med olika genetiska varianter av ALS.
Vid ALS är det ett protein, SOD1, i nervsystemet som förlorar sin rätta form och aggregerar. Cellerna känner att något är fel och sätter igång självdödprogrammet, vilket ger en nedbrytning av nervsystemet. Normalt sett är det en väl balanserad jämvikt mellan hur mycket SOD1 som är veckat och oveckat i cellen, vid ALS är denna jämvikt störd.
– Vi kan förutsäga livslängden på mössen väldigt exakt. Ju mer oveckat protein ju mer aggregering och ju snabbare insjuknande. Aggregeringen börjar smygande men fördubblas i mängd varannan vecka, det är en exponentiell ökning. När symptom väl utvecklas är aggregattillväxten extremt snabb, i alla fall i möss, och då är det för sent att stoppa sjukdomen.
Skulle detta stämma även på människor behöver SOD1-hämmande läkemedel ges mycket tidigare än vad som görs i kliniska studier idag. Redan innan symtomen kommer, kanske så tidigt som i 40-årsåldern, menar Mikael Oliveberg.
– För att kunna göra det är det viktigt att hitta kliniska markörer för ALS, det arbetar våra kollegor i Umeå med. Den glädjande delen i vår ALS-forskning är att det finns en ökad fysikalisk-kemisk förståelse för förloppet i cellerna i möss. På molekylär nivå är allt kopplat och följer universella regler, det handlar om samspelet mellan proteiner, summerar han.
Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström
