Mitokondrierna brukar kallas för cellernas kraftverk, och de har eget DNA. Om ett barn föds med skador i mitokondriernas DNA kan det leda till svåra sjukdomar. Men inte alltid. Ansamlingen av DNA-skador kan skilja mellan organ och mellan celler. Nu öppnar forskare i Göteborg och Stockholm ett nytt fält när de försöker förstå vad som styr mitokondrie-DNA:s kopiering och fördelning i cellerna.
Projektanslag 2017
Mitochondrial genome separation and segregation
Huvudsökande:
Maria Falkenberg, professor i biomedicinsk laboratorievetenskap
Medsökande:
Göteborgs universitet
Claes Gustafsson
Karolinska Institutet
Martin Hällberg
Camilla Sjögren
Lärosäte:
Göteborgs universitet
Beviljat anslag:
34,5 miljoner kronor under fem år
Varje år föds omkring tjugo barn i Sverige med sjukdomar som beror på skador i mitokondriernas DNA. Den som har förändringar i mitokondrie-DNA kan bli svårt sjuk, men den kan också komma att leva ett helt normalt liv. Det beror på att mängden skadat mitokondrie-DNA varierar.
I en enda cell kan det finnas tusentals kopior av mitokondrie-DNA och om bara en liten andel är skadad så märks inte det. Andelen skadat mitokondrie-DNA kan skilja stort mellan olika vävnader, organ, och till och med mellan celler inom samma organ.
– Man har i dag ingen aning om varför vissa celler får mer skadat mitokondrie-DNA än andra. Allt vi vet är att det måste bero på vilka DNA-molekyler som kopierar sig mest och hur de fördelas. Men vad som styr det vet vi nästan ingenting om, säger Maria Falkenberg, professor vid avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi vid Göteborgs universitet.
Det är den styrningen hon vill kartlägga i ett nytt projekt med finansiering från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.
Mitokondrier fortplantar sig i sin egen takt
Mitokondrier är speciella. Troligen var de i tidernas begynnelse bakterier som tog sig in i encelliga djur och lyckades överleva där. Bakterierna förvandlades till en del av cellen, fick skydd av den och bidrog i sin tur med något viktigt: energi.
Allt annat DNA i våra celler är samlat i cellkärnan, men mitokondrierna med sitt DNA finns i cellens cytoplasma – alltså utrymmet utanför kärnan. Vårt kärn-DNA kommer till hälften från pappans spermie, till hälften från kärnan i mammans ägg. Mitokondrie-DNA:t har vi däremot ärvt helt från mamman eftersom våra allra första mitokondrier fanns i äggets cytoplasma.
Mitokondrier har bara 33 gener, att jämföra med de över 20 000 gener som finns i cellkärnan. Men om en enda mitokondrie i mammans ägg hade en skadad gen kan det leda till svår sjukdom hos barnet. Dock inte alltid, eftersom det alltså är mängden kopior av skadat DNA i de färdiga cellerna som avgör – och andelen skadat DNA kan till och med skilja sig mellan cellerna i kroppen på samma barn.
Skälet är att mitokondriernas DNA kopierar sig oberoende av cellkärnans DNA. Materialet i kärnan kopieras bara när en cell ska dela sig till två (vilket är kroppens sätt att producera nya celler), men både skadat och oskadat mitokondrie-DNA kan kopiera sig flera gånger under cellens liv. När två nya celler bildas genom att en gammal delar sig i två identiska dotterceller, är de alltså inte identiska just vad gäller mitokondrierna. För dessa kan mycket väl fördela sig ojämnt mellan de två nybildade cellerna.
– En del tror att det är slumpen som styr, men det behöver inte vara så. Kanske beror det på i vilken ände av cellen mitokondrien är när delningen börjar? Vi vet fortfarande nästan ingenting om hur detta regleras.
Proteiner viktiga för kopiering och fördelning
Maria Falkenberg är den första forskaren i världen som lyckats bygga ett modellsystem i provrör där mitokondrie-DNA kopieras på samma sätt som i cellen. I dag är det känt att mitokondrierna hänger samman med varandra i ett större nätverk och en mitokondrie kan inte existera utan nätverket. Om det uppstår skador i gener som kodar för de proteiner som sköter sammankopplingen, leder det till allvarliga sjukdomar.
I det nya projektet ska forskarna vid Göteborgs universitet och Karolinska Institutet odla celler, rena fram mitokondrierna ur dem, och slå sönder mitokondrierna i mindre bitar för att kunna leta efter intressanta proteiner inuti dem.
Ett första steg är att ta proteiner vars funktion man redan känner till och se vilka okända proteiner de verkar samverka med. Sedan vill forskarna studera i detalj hur mitokondriens DNA-kopiering går till. DNA-kedjan är formad som en ring, precis som i bakterier. När den har kopierats sitter kopian och den ursprungliga ringen samman som två länkar i en kedja. De behöver separeras från varandra och ta plats i varsin ny mitokondrie innan dessa skiljs åt och fördelas i cellen.
Mitokondrieskador också en del av åldrandet
– Det här är ett helt nytt forskningsfält och jag kan inte säga än hur långt vi kan lyckas komma. Men vi hoppas kunna identifiera flera viktiga proteiner och studera vilken effekt det får på cellen om generna för just de proteinerna är utslagna, säger Maria Falkenberg.
Skador på mitokondriers DNA kan uppkomma när som helst under livet. Även friska människor får med tiden allt mer skadat mitokondrie-DNA. Det kan mycket väl vara en viktig del av kroppens åldrande, genom att mitokondrierna blir allt sämre på att omvandla näring till energi som cellerna kan använda. Mer kunskap om mitokondrierna kan alltså ge oss mer kunskap om åldrandet.
– I ett samarbete med andra forskare har vi studerat möss som förändrats genetiskt och bland annat fick fem gånger så mycket mutationer som normalt i sitt mitokondrie-DNA. De fick ålderstecken, men de fick också andra problem. Än vet vi inte hur det ena är kopplat till det andra, konstaterar Maria Falkenberg.
Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström
