Åldrande celler innehåller fler trasiga och felveckade proteiner än unga celler. Det verkar bero på en städprocess som slutat fungera – kanske för att cellens olika delar slutat kommunicera med varandra. Forskare i Göteborg och Stockholm ska gå på djupet med frågan. De hoppas hitta vägar till nya behandlingar mot sjukdomar som beror på att våra celler åldras.
Projektanslag 2017
Interconnected quality (IQ) control – role in organelle structure-function, aging and longevity assurance
Huvudsökande:
Thomas Nyström, professor i mikrobiologi
Medsökande:
Göteborgs universitet
Johanna Höög
Stockholms universitet
Claes Andréasson
Sabrina Büttner
Martin Ott
Lärosäte:
Göteborgs universitet
Beviljat anslag:
44,7 miljoner kronor under fem år
Vad innebär egentligen åldrande? I biologisk mening handlar det om att en organism gradvis bryts ner. Det låter ganska enkelt, men det finns mycket vi inte vet om åldrandet.
– Vad nedbrytningen beror på är huvudfrågan. Vi behöver förstå bättre vad som är hönan och vad som är ägget, och om man kan bromsa förloppet, säger Thomas Nyström.
Han är professor vid avdelningen för mikrobiologi och immunologi vid Göteborgs universitet och leder ett nytt projekt med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som för samman forskare vid universiteten i Göteborg och Stockholm. Fem forskargrupper ska gemensamt fördjupa sig hur cellens olika delar kommunicerar med varandra för att ta hand om skadade proteiner. I åldrande celler verkar den kommunikationen nämligen inte fungera så bra.
Städning i cellen ett viktigt försvar
Proteiner är avgörande för mängder av processer både i och utanför cellen. En gammal cell innehåller betydligt fler skadade och felaktiga proteiner än en ung, vilket är en viktig anledning till att den fungerar sämre. Men att proteiner skadas är inget unikt för gamla celler. Kanske är den viktigaste skillnaden mellan gammal och ung hur väl cellen klarar att hantera de felaktiga proteinerna.
– Just det här, cellens hantering av trasiga proteiner, är vårt huvudintresse. Vi kallar det proteinkvalitetskontroll. Det finns ett helt nätverk av komponenter i cellen som läser av om andra proteiner fått fel form och behöver hjälp att rättas till. Om de inte kan få hjälp, ska nätverket bryta ner proteinerna eller städa undan dem. Det är som ett försvarssystem, och det verkar klara av att hålla våra proteiner vid god vigör så länge vi är unga, säger Thomas Nyström.
Han och hans kollegor forskar på jäst. Man kunde tro att det ligger långt från människan, men i själva verket är de system som styr åldrandet på molekylär nivå väldigt lika i många organismer.
Klumpar av trasigt protein ger svåra sjukdomar
I en jästcell med skadade proteiner kan två saker hända. För det första fungerar inte skadade proteiner, och det är förstås inte bra. Men proteinerna kan också byta form och klumpa ihop sig med andra trasiga proteiner. Det är det som Thomas Nyström och hans kollegor tror skadar cellen allra mest. Hopklumpade proteiner ligger bakom många allvarliga sjukdomar som Parkinsons, Alzheimers och Huntingtons sjukdom.
Det finns redan forskningsresultat som visar att proteinkontrollen verkar kräva att cellens delar, organellerna, ”pratar med varandra”. Flera av dem har en uppgift i kontrollsystemet, men de måste också samordna sina insatser.
– Hos jäst börjar det ofta med att en organell kallad vakuolen kollapsar. När den inte fungerar slutar mitokondriernas kvalitetskontroll att fungera, och så vidare. Vi vet att det finns en stegvis nedbrytning av organellerna som beror på deras kommunikation sinsemellan – men vi vet inte exakt hur. Det vill vi utforska.
Robotar hjälper i jakten på gener
Forskarna försöker nu hitta gener som är inblandade i kommunikationen. Arbetet bygger på ett enormt bibliotek av genförändrade jästceller. Varje cell har fått en enda gen utslagen, och cellerna är placerade i en bestämd ordning på plattor som kan avläsas av automatiserade mikroskop. Genom att märka kända steg i kommunikationskedjan med fluorescerande molekyler får forskarna lysande prickar i fungerande celler. Mörklagd cell betyder istället att kommunikationskedjan brutits, och därmed att den gen som slagits ut spelade roll.
– Det här skulle ta enorm tid med standardgenetik. Vi är helt beroende av robotar som kan scanna av biblioteket väldigt snabbt, säger Thomas Nyström.
När forskarna hittat de viktiga generna vill de studera deras funktion i åldrande celler, för att se vilka delar av systemet som slutar fungera först och vilka som håller. Sedan gäller det att se om det går att rädda kommunikationssystemen, påverka kvalitetskontrollen och på så vis förlänga livet, eller åtminstone skjuta på de åldersrelaterade problemen.
Svårt att välja det viktigaste
Det kan låta lite som alkemi eller science fiction, att försöka bromsa åldrandet. Just så sågs också åldrandeforskning fram till för bara några decennier sedan. Men i dag är det ett brett och levande fält.
– Det är såklart en intressant fråga om vi kan bli mycket äldre än nu. Men det är mer angeläget att hitta bot mot sjukdomar som bryter ner celler onormalt fort, som Parkinsons och Alzheimers sjukdom, säger Thomas Nyström.
Han säger att det är väldigt spännande att forskare med olika kompetens angriper samma problem från flera håll. Forskare i Göteborg studerar den åldrande jästcellens form med högupplöst elektronmikroskopi och söker efter viktiga gener. Kollegorna i Stockholm studerar de proteiner som generna kodar för, och reder ut exakt vad proteinerna gör i cellen.
– En sak som är svår inom all genetik är att välja ut vad som är viktigast. Vi får ofta för många gener som vi vill arbeta med. Hittar vi hundra stycken kan vi inte analysera alla. Då behöver vi tänka ut ytterligare experiment för att filtrera fram vilka som är mest relevanta för proteinkvalitetskontroll eller för åldrande. Vi vet inte säkert än hur vi ska göra det. Men vi har idéer!
Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström
