För att proteiner ska fungera måste de vecka sig till rätt form. Veckningen hos metallbindande proteiner, särskilt sådana som binder koppar, har varit Pernilla Wittung-Stafshedes forskningsfält i många år. Hon var först i världen med att undersöka mekanismerna hos mänskliga koppartransporterande proteiner. Från början ville hon granska hur proteinveckning och metallbindning gick till i friska celler, men med tiden har hon kommit att fokusera nästan helt på proteinförändringar vid sjukdomar.

– Fortfarande handlar det om kopparbindande proteiner och deras funktioner. Men nu ägnar jag mig nästan bara åt biologiska processer som har betydelse för till exempel bröstcancer och parkinson, säger Pernilla Wittung-Stafshede.

Flera av hennes projekt på senare år har handlat om proteinet alfasynuklein, som är centralt vid Parkinsons sjukdom. Det finns normalt i hjärnan, men hos parkinsonpatienter ändrar det form och klumpar ihop sig till så kallade amyloider. Amyloider är olösliga, fiberliknande aggregat av felveckade proteiner. Pernilla Wittung-Stafshede studerar hur andra proteiner interagerar med alfasynukleinet och får det att bilda antingen mer eller mindre amyloider. Nyligen fick hennes forskargrupp stor uppmärksamhet när deras resultat visade att ett protein som finns i fisk kan binda till sig alfasynuklein på ett sätt som hindrar det från att bilda skadliga amyloider. Kanske betyder det att fiskätande minskar risken för Parkinsons sjukdom.

Bakterier och diabetes med betydelse för hjärnan

Under en tids forskning vid universitetet Caltech i Kalifornien var Pernilla Wittung-Stafshede också med om att studera två typer av möss som båda var genetiskt modifierade så att de utvecklade Parkinsons sjukdom. Den ena typen hade avlats fram så att den helt saknar bakterier i mage och tarm, medan den andra hade en normal bakterieflora. Mössen med bakterier blev sjuka snabbare än de bakteriefria.

–  I tarmbakterierna förekommer ofarliga amyloider som består av bakteriens egna proteiner, och det är tänkbart att de triggar sjukdomen genom att påverka alfasynukleinets hopklumpning. Det finns celler i tarmslemhinnan som är rika på alfasynuklein som bakterierna kanske kan nå. De cellerna har direktkontakt med hjärnan via nervbanor, säger Pernilla Wittung-Stafshede.

Tillsammans med forskarkollegor vid Umeå universitet, där hon tidigare arbetade, har hon också försökt förstå varför patienter med diabetes typ 2 löper ökad risk för att utveckla Parkinsons sjukdom. Det verkar som att ett hormon med betydelse för diabetes skyndar på hopklumpningen av alfasynuklein.

– Alfasynuklein har man i hela kroppen, bland annat i bukspottkörteln där diabetes utvecklas. Kanske klumpas proteinet ihop lite varstans, men bara hjärncellerna är så känsliga så de dör? Vi vet inte. En stor del av biologin i detta känner vi inte till. Jag tror att man behöver börja i det lilla och studera i provrör hur proteinerna beter sig när man lägger till en sak till, och sedan en till…

”De anslag jag får som Wallenberg Scholar känns som fria pengar, att nyttja till det jag tycker är lämpligast just då. Det är skönt. Många kollegor är så hårt hållna av sina projekt – jag kan göra det som verkar spännande.”

Kopparhalten kan påverka sjukdomen

Alfasynuklein är alltså ett kopparbindande protein, just den sortens protein som Pernilla Wittung-Stafshede specialiserat sig på. Hennes forskargrupp har försökt spåra varifrån det får sin kopparjon, och har lyckats visa vilket koppartransportprotein i cellen som levererar den. Vid överlämningen bildas ett komplex där de två proteinerna håller ihop, med kopparjonen i mitten. Den bindningen hindrar alfasynukleinet från att klumpa ihop sig. Hos patienter med Parkinsons vet man att kopparhalten i hjärnans celler går ner och Pernilla Wittung-Stafshede funderar på om det är en orsak till sjukdomen; att alfasynukleinet ”släpps fritt” och bildar klumpar.

Koppar spelar också en viktig roll vid cancer – cancerceller behöver mer koppar än vanliga celler. Forskargruppen vid Chalmers har kartlagt vilka kopparbindande proteiner som ökar eller minskar i mängd vid cancer. Olika cancersjukdomar har olika profil, och forskarna har valt att först koncentrera sig på bröstcancer eftersom sjukdomen är så vanlig. Det verkar som att bröstcancerceller behöver ett visst koppartransportprotein för att förflytta sig, vilket är det första steget mot spridning av cancern. Nu samarbetar Pernilla Wittung-Stafshede med en cancerläkare i USA som testar att sänka kopparhalterna hos sina patienter och skickar vävnadsprover från dem till Göteborg tillsammans med information om hur väl behandlingen fungerat.

– Det är jättesvårt att kvantifiera proteinmängder och göra jämförelser när det handlar om material från patienter. I det finns en blandning av många olika celler och annat biologiskt material, så det blir mycket mer komplext än vid provrörsexperiment där man vet precis vad man har. Men det är väldigt spännande! Ju äldre jag blir desto roligare och viktigare tycker jag det är att arbeta närmare sjukdomarna, närmare det som är på riktigt. Så det har jag gjort allt mer här på Chalmers.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström