Jens Carlsson och hans forskarkolleger vill veta hur människokroppens signalsystem fungerar på molekylär nivå. Målet är att utveckla effektiva terapier för bland annat Parkinsons sjukdom.
Projektanslag 2019
Molecular evolution and design of G protein-coupled receptors with tailored ligand specificity
Huvudsökande:
Docent Jens Carlsson
Medsökande:
Uppsala universitet
Dan Larhammar
KTH
Lucie Delemotte
Karolinska Institutet
Per Svenningsson
Lärosäte:
Uppsala universitet
Beviljat anslag:
28 miljoner kronor under fem år
Det är framförallt signalsubstanserna adrenalin och dopamin som har fångat Jens Carlssons intresse. De liknar varandra på många sätt. Ändå är det inga problem för cellytans receptorer att känna igen rätt signalämne. Det aktiverar en kemisk process som kommunicerar med cellens inre för att samordna olika funktioner – alltifrån ämnesomsättning till kroppsrörelser.
– Det är så fantastiskt att receptorerna vet precis vilka molekyler de ska binda till, säger molekylärbiologen Jens Carlsson.
Han tar som exempel att dopaminreceptorer binder till dopamin som påverkar vårt humör. Om vi är ute och går på kvällen och det hoppar fram en katt är det däremot receptorn som känner igen adrenalin som aktiveras. Det får oss att fly – eller slå ihjäl katten!
– Under evolutionen har det varit en fördelaktig reaktion. De som inte flydde från lejonet på savannen blev uppätna, förklarar Jens Carlsson.
Jens Carlsson råkade en gång stöta ihop med Dan Larhammar i en korridor på Uppsala universitet och passade på att fråga vilken receptor som historiskt sett var den allra första. Dan Larhammar hade inte något färdigt svar, trots att han forskar på signalämnen i hjärnan med särskild inriktning på evolution.
De fortsatte samtalet via mejl. Så småningom vidgades kretsen till neurologen Per Svenningsson och biofysikern Lucie Delemotte. Tillsammans har de sökt och beviljats ett projektanslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse för att utforska kroppens förmåga att skilja på adrenalin och dopamin.
– Det var spännande att koppla ihop en evolutionsbiolog med en läkare och forskare som håller på med datorsimuleringar. Vi har olika bakgrunder, olika kompetenser och har aldrig tidigare jobbat ihop. Vi hade alltså inga tidigare resultat att visa upp. Det kändes helt osannolikt att vi skulle få projektpengarna, säger Jens Carlsson.
Hur kan signalen hitta rätt?
Den svenska neuroforskaren Arvid Carlsson fick Nobelpriset i fysiologi och medicin år 2000 för upptäckten att dopamin har stor betydelse för kontrollen av våra rörelser. Han visade också att Parkinsons sjukdom beror på dopaminbrist i vissa delar av hjärnan. Det ledde till utvecklingen av läkemedel som kan förändra halten av dopamin och andra signalämnen.
– Arvid Carlssons upptäckter utgör till viss del grunden för vår forskning. Vi tar vid efter honom, säger Jens Carlsson.
Adrenalin och dopamin är några av de hundratals hormoner och signalämnen som hjälper kroppens celler att samarbeta. De binder till en signalmottagare eller receptor på cellens yta.
Många av receptorerna har samma evolutionära ursprung och ingår i en stor familj av proteiner som aktiverar så kallade G-proteiner inuti cellerna. G-proteinerna avgör hur mottagarcellen ska reagera.
De G-proteinkopplade receptorerna utgör en av de största genfamiljerna i arvsmassan hos både människan och ryggradsdjur. Människan har över 800 sådana receptorer.
– Många viktiga läkemedel verkar via receptorer. Därför är det angeläget att på djupet förstå hur det går till när en receptor känner igen en substans samt hur detta signalsystem uppstått och förändrats under evolutionen.
Adrenalin och noradrenalin binder till en familj av nio receptorer hos människan. Dopamin-molekylen har fem separata receptorer. Samtliga ingår i den kemiska klassen aminer.
Forskarna frågar sig hur dessa 14 receptorer kan skilja mellan adrenalin, noradrenalin och dopamin samt andra signalämnen i människokroppen.
– För att ta reda på det kommer vi att göra evolutionära jämförelser av receptorernas aminosyra-sekvenser och tredimensionella strukturer.
Flera av receptorerna kommer att undersökas genom att mäta i vilken utsträckning aminer och liknande substanser binder till dem och hur effektivt de förmår att aktivera receptorerna. I nästa steg kan forskarna ta reda på vilka aminosyror i receptorerna som har störst betydelse för att binda aminer och aktivera G-proteiner.
– Undersökningarna gör det också möjligt att lista ut hur de ursprungliga receptorerna såg ut före ryggradsdjurens uppkomst för över 500 miljoner år sedan och jämföra dem med nutida varianter.
Vill skapa en helt ny receptor
Det låter som rena rama science fiction när Jens Carlsson berättar att forskarna planerar att skapa en helt ny receptor. Han jämför det med skillnaden mellan att kunna köra en bil – och att kunna bygga den från grunden.
– Man förstår inte en bil för att man kan köra den. Det är betydligt svårare att bygga en ny bil och förstå hur den fungerar på detaljnivå. Det är dit vi vill komma i vår förståelse av kommunikationen mellan signalämnen och receptorer.
Om forskarna kan skapa en helt ny receptor som känner igen en annan molekyl så räknar de med att också kunna utveckla träffsäkra läkemedel utan allvarliga biverkningar.
– Sådana receptorer skulle i framtiden kunna användas i genterapi för att behandla sjukdomar, särskilt Parkinson. Det skulle bli ett komplement eller alternativ till dagens behandlingar, säger Jens Carlsson.
Text Carin Mannberg-Zackari
Bild Jens Carlsson, Nina Carlsson, Niklas Norberg Wirtén
