Varför drabbas många fler kvinnor än män av vissa autoimmuna sjukdomar? Svenska forskare studerar könsskillnader i immunförsvaret, och söker svar om den reumatiska sjukdomen Sjögrens syndrom.
Projektanslag 2022
Sex matters in autoimmune disease
Huvudsökande:
Professor Marie Wahren-Herlenius, Karolinska Institutet
Medsökande
Karolinska Institutet
Olle Kämpe
Björn Reinius
Uppsala universitet
Nils Landegren
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
39,1 miljoner kronor under fem år
Vid autoimmuna sjukdomar angriper immunförsvaret de egna vävnaderna. Vissa, framför allt reumatiska sjukdomar, drabbar betydligt oftare kvinnor än män. Sjögrens syndrom är ett extremt exempel; nio av tio som insjuknar är kvinnor.
Nu ska forskare vid Karolinska Institutet och Uppsala universitet söka förklaringen, men också försöka förstå vad som skiljer mäns och kvinnors immunförsvar åt i allmänhet.
– Vid reumatoid artrit är tre av fyra drabbade kvinnor, vid multipel skleros två av tre. Det finns också exempel på motsatsen, när nästan bara män drabbas. Men fortfarande är könsskillnaderna i immunförsvaret ett mycket outforskat område, säger Marie Wahren-Herlenius.
Hon är professor i experimentell reumatologi vid Karolinska Institutet och leder projektet med finansiering från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.
Ett antal variationer i arvsmassan är förknippade med Sjögrens syndrom. Alla är vanliga även i den friska befolkningen men ju fler av dem en människa har, desto större risk för Sjögrens syndrom – om bäraren är en kvinna. Genom att studera både grundläggande skillnader mellan könens immunförsvar och skillnader specifika för just den här sjukdomen, hoppas forskarna kunna lägga grund för bättre behandlingar.
Möss där genetik och hormoner skilts åt
Immunförsvaret ska bland annat studeras i en så kallad musmodell, genmodifierade möss utvecklade för forskningsstudier. Normalt har möss precis som människor de två könskromosomerna X och Y om de är hanar, medan de har två X-kromosomer om de är honor. Men modellen har förändrats genetiskt så att det går att föda upp XX-djur med manliga könsorgan och XY-djur med kvinnliga könsorgan. Det gör att man kan skilja könsskillnader drivna av kromosomernas genetik från skillnader drivna av hormonerna, som främst bildas i testiklar och äggstockar.
– De här mössen har funnits tillgängliga för forskning ett tag, men ingen har karaktäriserat deras immunsystem, säger Marie Wahren-Herlenius.
Med hjälp av så kallad encellsgenomik ska forskarna studera enskilda immuncellers genetiska aktivitet i mössen och försöka finna mönster kopplade till de olika hormon- och kromosomvarianterna.
Transpersoner och kromosomavvikelser ger ny kunskap
Nästa steg blir liknande undersökningar på människor. Olika grupper av studiepersoner gör det möjligt att studera hur antingen hormonerna eller könskromosomuppsättningen påverkar immunsystemet. En sådan grupp är transpersoner, människor som upplever sig födda i fel kön och genomgår hormonell behandling för att fysiskt få sitt rätta kön. Kromosomerna förblir desamma men den hormonella miljön ändras, vilket gör det möjligt att studera hur könshormoner påverkar immunsystemet.
För en annan grupp studiepersoner gäller det omvända. Där är hormonerna konstanta, antingen typiska för kvinnor eller för män, men gen- och kromosomsammansättningen varierar mellan individens celler. Det handlar om personer födda med avvikande kromosomuppsättning, där vissa celler till exempel kan ha bara en X-kromosom och andra en X- och en Y-kromosom.
– Att kvinnor lättare utvecklar autoimmun sjukdom är kanske ett pris vi betalar för ett immunförsvar som verkar reagera kraftigare och mer effektivt vid infektioner. Det såg vi nyligen under covid-pandemin, där män löpte större risk att bli svårt sjuka, säger Marie Wahren-Herlenius.
Forskarna kommer även att studera Sjögrens syndrom specifikt, för att bättre förstå betydelsen av riskvarianterna i arvsmassan. Kanske är de kopplade till signalvägar i kroppens celler som skulle kunna blockeras av en ny behandling.
– Genom att studera hormoner och genetik separat tror jag att vi kommer att kunna visa att Sjögrens syndrom beror på en interaktion mellan dem.
Vill finna mekanismen bakom
Projektets forskare har olika expertområden, bland annat reglering av generna på X-kromosomer, sekvenseringsteknologier och encellsanalyser, studier av människans hormoner och könskromosomer, och reumatologi och Sjögrens syndrom.
– Det är en ny konstellation människor som arbetar ihop och det är fantastiskt roligt. Alla bidrar verkligen med saker som är helt nya för oss andra.
En utmaning är att knyta duktiga bioinformatiker till gruppen för att analysera de enorma mängder data som produceras. Den kompetensen är en bristvara i Sverige enligt Marie Wahren-Herlenius.
En annan möjlig utmaning är om de genetiska faktorer man finner har en ganska liten påverkan på sjukdomen. I så fall behöver man ett stort antal studiepersoner för att kunna bevisa kopplingen, och då krävs samverkan med andra forskare internationellt.
– Och om man hittar en genetisk variant som uppenbart ger olika effekt på immunsystemet hos kvinnor jämfört med män, är förstås frågan – varför? Det finns såvitt jag vet inga sådana mekanismer beskrivna i dag. Kanske lyckas inte vi heller finna dem. Men jag hoppas att vi gör det! Jag hoppas att vi om några år har identifierat både ett antal faktorer, och hur de styr sjukdomen.
Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström
