David Drews forskargrupp blev den tionde från samma institution vid Stockholms universitet som flyttade till SciLifeLab i Solna. Här ryms grupper från fyra universitet som tillsammans drar nytta av en världsledande infrastruktur.

– SciLifeLab välkomnar forskargrupper som inte bara använder den tekniska infrastrukturen men även bidrar till att utveckla nya forskningsplattformar, säger David Drew, professor vid Stockholms universitet.

Två områden

Drews forskning fokuserar på de transportproteiner som kallas SLC. Dessa ser till att varje cell får rätt mängd näringsämnen för att fungera optimalt. Målet är att förstå hur transportproteinerna fungerar på molekylär nivå. Hittills har forskningen identifierat 13 olika SLC-proteiner, som alla ryms under benämningen NHE, och som styr pH-nivå, cellvolym och salthalt. 

– Våra celler är beroende av exakta pH- och natriumnivåer för att fungera. NHE-proteinerna fungerar som reversibla dörrar som växlar natriumjoner mot protonjoner genom cellmembranen. Det är en process som är avgörande för allt från reglering av cellcykel och cellmigration till själva funktionen hos stora organ som njurar, hjärta och hjärna, säger han. 

Evolutionärt härstammar NHE-proteinerna tillbaka till tiden då de allra första livsformerna utvecklades på jorden. De allra tidigaste varianterna gjorde cellen till ett slags självförsörjande batteri med en inre miljö som skilde sig från den yttre, allt för cellens och livets överlevnad. I dag återfinns NHE-proteiner i alla levande varelser där de bland annat styr vår pH-nivå.

– Den intracellulära pH-nivån är avgörande för cellfunktionen. Kroppen kräver ett pH-värde som är exakt 7,2 – en förändring på bara två tiondelar gör att cellcykeln hos vissa celler stannar av. 

Störningar i NHE-proteinernas funktion inverkar därför på en rad olika sjukdomar, allt från cancer och diabetes till högt blodtryck. Det finns även exempel på hur mutationer i proteinerna ligger bakom mycket allvarliga utvecklingsstörningar. 

Komplex miljö

David Drews forskargrupp har fastställt atomstrukturerna för ett flertal NHE-proteiner, bland annat de som styr upptaget av salt, cellvolym och pH-värdet. Men fortfarande är det okänt hur aktiviteten hos proteinerna regleras eftersom de bara studerats isolerade. I sin naturliga miljö har de ett komplext samspel med andra molekyler i cellen. 

– Snarare än en enkel på- eller av-knapp så påverkas proteinernas aktivitet av en stor mängd andra proteiner. Där är det intracellulära pH-värdet noggrant reglerat. Dessutom finns det specifika lipider som också kan reglera aktiviteten.

För att kunna lägga pusslet som visar hur proteinerna regleras krävs därför ett nytt angreppssätt. Traditionellt så renas proteiner fram med hjälp av olika lösningsmedel för att isoleras och studeras. Men dessa lösningsmedel bryter sönder de svaga bindningarna till omgivande proteiner. Nu utvecklar David Drew metoder för att isolera proteinerna på ett sätt som också inkluderar interaktionen med omgivningen. 

Trots att transportproteiner har en avgörande roll i cellernas funktion så vet vi väldigt lite om hur de regleras. En bättre kunskap kan leda till effektivare läkemedel.

Enkelt uttryckt kommer forskarna att använda antikroppar för att fånga NHE-transportörer direkt från deras naturliga miljö och avbilda dessa med hjälp av avancerad kryoelektronmikroskopi. David Drew liknar det vid att bygga legofigurer med proteinet i mitten. Resultatet blir komplexa strukturer som är utmanande att undersöka men med hjälp av datorberäkningar och AI-verktyg som Alphafold kan man få en förståelse av helheten. 

Nya läkemedel

En ökad förståelse av regleringen av NHE-proteinernas aktivitet kan få ett starkt genomslag i form av nya läkemedel, betonar Drew. Inte bara när det gäller folksjukdomar som cancer, högt blodtryck och diabetes. 

– Vi har identifierat och fastställt strukturen hos ett protein som är avgörande för spermiernas rörlighet. Det finns läkemedelsbolag som är intresserade av att ta fram ett icke-hormonellt preventivmedel för män som riktar in sig på detta protein.

Redan som student hemma i Nya Zeeland förälskade sig David Drew i fältet strukturbiologi. Sedan dess har han bland annat utvecklat ett sätt att producera och isolera membranprotein som nu används på laboratorier runt om i världen. Nyfikenheten är en stark del av hans drivkraft. 

– Men det skulle vara svårt att röra sig framåt med bara nyfikenheten som drivkraft. En stor del av min motivation kommer från att utveckla tekniker och metoder som blir till nytta för samhället, säger David Drew. 

Text Magnus Trogen Pahlén
Foto Magnus Bergström