Lymfkärlssystemet består av kärl som transporterar överskottsvätska, lymfa, från kroppens vävnader och absorberar fett i tunntarmen. Dessa kärl når nästan in i kroppens alla vävnader och organ och utgör även viktiga vägar i vårt immunförsvar.

Men ibland kan bildningen av lymfkärlen gå fel, vilket kan orsaka skador hos lymfkärlen. Detta kan i sin tur leda till sjukdomar där ben och armar svullnar och som det än så länge inte finns någon bot för.

Efter att länge ha varit ett outforskat område, forskas det i dag intensivt runt om i världen för att öka förståelsen kring lymfkärlen. Många forskare undersöker hur kärlen växer och fungerar på cell- och molekylärnivå.

En av dem är Kaska Koltowska, docent vid Uppsala universitet och doktor i utvecklingsbiologi. Under den första perioden som Wallenberg Academy Fellow studerade hon den tidiga bildningen av lymfkärlssystemet och vilka gener som styr kärlens formering och expansion.

Lymfödem är en sjukdom som 250 miljoner människor i världen bär på och som innebär att kroppsdelar svullnar och fylls med vätska. Man kan antingen födas med den eller få den senare i livet.

– Varje cell har en kopia av kroppens DNA-uppsättning, men bara vissa gener är påslagna i cellen och gör cellen till vad den är.

Samtidigt finns det förstärkande DNA-sekvenser som innehåller information om genreglering.

Ger boost

De förstärkande DNA-sekvenserna fungerar som en dimmer som kan modulera en gens aktivitet genom att slå på och av den. De förser också cellen med specifika instruktioner vid rätt tid och tillfälle, konstaterar Koltowska.

De har också en nyckelroll när det gäller att förstå hur lymfatiska endotelceller förvärvar sin identitet. Sådana förstärkningssekvenser, enhancers, finns också i andra ryggradsdjur.

Kaska Koltowska började bygga upp sin forskargrupp vid Rudbecklaboratoriet i Uppsala 2018. Några år senare presenterade hon och andra forskare en överraskande upptäckt kring de förstärkta DNA-sekvenserna i lymfkärlssystemet.

– Vi studerade dessa DNA-element i zebrafiskars genomskinliga embryon, som vi använder som modellorganism, berättar hon.

Det forskarna gjorde var att ta en förstärkande DNA-sekvens från möss och injicera den i zebrafiskembryonens genuppsättning. De kunde sedan följa fiskarnas lymfatiska cellutveckling i mikroskop och upptäckte då att den förstärkande funktionen fungerar på samma sätt i andra ryggradsdjur.

Bilda funktionella celler

Liknande förstärkande DNA-sekvenser finns i alla cellers DNA-uppsättning. Men några av dem kan bara aktiveras i de lymfatiska endotelcellerna, vilka sitter på insidan av lymfbanorna.

När dessa förstärkar-sekvenser är påslagna bidrar de till att reglera celldifferentiering eller andra cellulära processer som behövs för att bygga funktionella lymfkärl, berättar Kaska Koltowska.

– Det var supercoolt. Men efter upptäckten, som vi gjorde 2023, uppstod en mängd frågor som vi nu går vidare med, säger hon.

Kroppens system för att bestämma vilka gener som ska vara påslagna eller avslagna i olika celler kallas epigenetik. Det är väl känt inom exempelvis hjärtkärl-forskning att skador eller förändringar i det systemet kan bidra till sjukdomar. Epigenetiken inom det lymfatiska systemet är dock hittills föga utforskad.

Exempelvis har forskarna inte full kunskap om när en specifik gen är aktiverad eller inte i de lymfatiska endotelcellerna, men det vill Uppsalaforskarna nu ändra på.

Deras mål är bland annat att finna och studera andra gener som slås på i dessa celler och förstå hur signalvägarna då ser ut. Dessutom vill de ta reda på vad som händer om förstärkar-sekvenserna muterar – orsakar det i så fall sjukdomar hos människor?

Koltowska och hennes team samarbetar i dag tillsammans med läkare och kliniska forskare som hjälper patienter med lymfödem i Sverige, Belgien, Tyskland och England.

– Lymfödem är en sjukdom som 250 miljoner människor i världen bär på och som innebär att kroppsdelar svullnar och fylls med vätska. Man kan antingen födas med den eller få den senare i livet.

Exempelvis drabbas cirka 20 procent av patienter med cancer av lymfödem. Frågan är varför bara vissa patienter av de som får lymfnoder borttagna, drabbas av lymfödem, medan andra inte.

Vilka enhancers har betydelse?

De kommande åren vill hon nu dels identifiera vilka fler enhancers som är essentiella för lymfkärlens uppbyggnad dels förstå vilka epigenetiska förändringar som är viktiga för cellernas funktion.

Forskarnas hypotes är att kromatin, en tredimensionell struktur som består av DNA och proteiner, är specifikt formad i lymfatiska endotelceller, vilket kan påverka när gener slås på eller av. Obalans i dessa processer kan eventuellt framkalla fel i lymfkärlens tillväxtprocess eller skada den.

Nu är tanken, enligt Kaska Koltowska, att hon och hennes kollegor ska utöka sina dataset genom att göra försök med andra ryggradsdjur, inklusive däggdjur, i syfte att underlätta identifiering av fler enhancers.

– Vi gör framsteg men mycket arbete återstår, säger hon

Dock hoppas hon att deras forskning en dag kommer att kunna bidra till att förutsäga vilka lymfkärl som är predisponerade att fungera felaktigt.

– Men att säga när sådana genombrott kan ske är svårt.

Text Monica Kleja
Bild Magnus Bergström