Undersöker struktur och funktion hos membranproteiner

Erik Lindahl vill som Wallenberg Scholar söka svar på frågor om ligandstyrda receptorer i vårt nervsystem, till exempel varför de är känsliga för sin omgivning, varför de svarar olika på läkemedel och om det går att hitta sätt att selektivt påverka specifika receptorer.

Ligandstyrda jonkanaler kontrollerar molekylär signalering mellan celler i nervsystemet. De påverkas kraftigt av molekyler som alkohol och kolesterol och de är mål för läkemedel som bensodiazepiner, anestetika och den enda molekyl som finns för att behandla förlossningsdepression.

Erik Lindahl och hans forskargrupp har utvecklat några av världens mest använda datorprogram inom strukturbiologi som de använder för att förstå den extrema mångfalden av ligandstyrda receptorer i nervsystemet och för att bestämma funktionerna hos mindre studerade varianter.

Studier av signalsubstansen GABA

GABA är en av de viktigaste signalsubstansmolekylerna hos ryggradsdjur. Forskargruppen kommer att använda kryoelektronmikroskopi för att bestämma strukturer av den tidigare knappt studerade receptorn GABA-rho och andra varianter som förekommer i näthinnan och livmodervävnad. De vill förstå hur olika subenheter sätts ihop till receptorer vars egenskaper beror på vilka gener subenheterna motsvarar, och hur hopsättningen styrs. De kommer bland annat att använda sig av datorsimuleringar för att modellera hur membranproteinerna rör sig mellan de olika tillstånden, varför de har så olika känslighet både för GABA och läkemedel, men också för att förstå hur lipiderna i det omgivande membranet kraftigt påverkar funktionen antingen positivt eller negativt. 

De ämnar vidare utveckla metoder för att kombinera simuleringar med kryoelektronmikroskopi för att förutsäga hur membranproteiner rör sig, speciellt genom att använda maskininlärning för att förutsäga rörelser från mikroskopibilder. För att förstå struktur och dynamik på cellulär nivå kommer de att ta fram metoder för att kombinera tomografi med modellering.

Forskarna räknar med att kunna förklara varför funktionen hos receptorer bland annat i nervsystemet beror så starkt på membranomgivningen och varför receptorerna ofta förekommer i kluster samt utveckla nya verktyg för struktur på mesoskopiska skalor.