24 min

Avslöjar hur cellerna tar upp socker

Över hälften av våra läkemedel påverkar protein som finns på cellens membran. Där finns bland annat de membranproteiner som styr cellernas upptag av socker. Som Wallenberg Scholar bryter David Drew ny mark i förståelsen av transportproteinernas struktur och funktion. 

David Drew

Professor i biokemi

Wallenberg Academy Fellow/Wallenberg Scholar

Lärosäte:
Stockholms universitet

Forskningsområde:
Struktur och funktion hos membranbundna transportproteiner

Cirka 20 000 olika proteiner har kartlagts hos människan. Ungefär hälften av dem har förmågan att binda andra ämnen. En fjärdedel kan katalysera kemiska reaktioner och en mycket mindre andel transportera ämnen in och ut ur våra celler. 

Cirka 14 proteiner har identifierats som transportörer av socker hos människan, även om antalet troligen är betydligt fler. Men hur de fungerar på molekylär nivå och varför vi behöver olika sorter av till synes likartade proteiner är okänt. Det är frågor som David Drew ägnat en stor del av sin karriär. 

– I grund och botten försöker vi förstå processen för hur vi tar upp socker. Vi försöker förstå hur det sker, hur dörrarna till en cell ser ut och vad som gör att de öppnar sig för vissa sockerarter och inte andra, säger David Drew.

Dörren till cellen kan sägas regleras av en rad olika lås som påverkas både av proteinernas struktur och av deras rörelse. För att förstå denna komplicerade samverkan kartläggs varje proteins struktur på atomnivå. Utifrån strukturerna modelleras en film fram i datorn som visar hur sockertransporterna ser ut.

– Det är mycket tillfredsställande att se filmerna eftersom de visar upp det konkreta ramverket för hur dessa små maskiner verkligen fungerar. Dock visar de inte hur länge varje stadium pågår, säger han.

Strukturer i 3D

Till sin hjälp har David Drew tekniker som kristallografi och kryoelektronmikroskopi. Kristallografin gör det möjligt att skapa en tredimensionell struktur av ett protein genom att belysa kristaller av proteinet med röntgenstrålar. Strålningen visar elektronernas plats i atomens yttersta skal vilket avslöjar den yttre strukturen och gör det möjligt att skapa en tredimensionell bild av proteinet. 

Samtidigt är det en tidskrävande process som kräver stora mängder proteiner vilka är svåra att tillverka.

Kryoelektronmikroskopin har utvecklats kraftfullt den senaste tiden och erbjuder en snabbare process där proteinerna inte behöver kristalliseras utan istället snabbt kyls ned till närmare -200 grader Celsius. Dock har tekniken en begränsning i hur små molekyler som kan studeras. När det gäller membranproteinerna så krävs det att de först märks upp av antikroppar för att bli tillräckligt stora för att synas. 

Även om teknikutvecklingen betytt mycket så betonar David Drew vikten av metodutveckling och en samlad kunskap. 

– Tekniken är viktig men det avgörande är hur vi mäter, analyserar och sedan kombinerar våra insikter. Förmodligen är det vår förmåga att kombinera data från ett antal olika vinklar som ger oss en unik kompetens. Vårt fält borde kallas för transportbiologi snarare än strukturbiologi. 

Okänd mekanism

Bland de senast publicerade resultaten från forskargruppen finns en kartläggning av hur malariaparasiter tar upp socker. Malaria orsakas i de flesta fall av en parasit som kan leva av olika sockerarter som den skördar från våra röda blodkroppar. Att kunna ta upp flera olika sockerarter har troligen gett parasiten en evolutionär fördel. 

Teamet identifierade en tidigare okänd mekanism där proteinet fastställer om ett bundet socker ska transporteras eller inte. Resultaten uppmärksammades stort inte minst därför att ingen tidigare lyckats fånga ett transportproteins olika stadier. 

– Vi kunde ge några av de svar vi länge saknat på rent fundamentala frågor. För att förstå hur transportproteiner fungerar måste du utveckla en fullständig bild av transportcykeln för att kunna mäta aktiviteten. Dessa transportanalyser är mycket svåra och har tagit oss ett flera år att utveckla.

Forskarna förvånades över hur liten skillnaden var mellan parasiten och den mänskliga hjärnan när det gäller att känna igen glukos. En insikt som kan bli avgörande vid utvecklingen av läkemedel inom det som kallas precisionsmedicin. 

– Traditionellt har membranproteiner varit målet för läkemedel, men kartläggningen av transportproteiner kan ge läkemedelsindustrin nya mål och utveckla området precisionsmedicin.

"Forskningsanslagen från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse har varit avgörande för att fortsätta forskningen och nå resultat."

Förälskad i strukturbiologi

Redan som student hemma i Nya Zeeland förälskade sig David Drew i fältet strukturbiologi. Av en slump delade han labb med en grupp biokemister som kartlade olika proteinstrukturer. 

– Som mastersstudent utvecklade jag ett framgångsrikt system för DNA-profilering till kriminalväsendet. Men laboratoriet där jag arbetade skulle renoveras och jag fick flytta in hos en grupp som arbetade med strukturbiologi. Väl på plats så föll jag pladask när jag såg vilka insikter som strukturerna kunde ge.

Genom svenska bekanta sökte han en doktorandplats vid Stockholms universitet. Därefter följde en treårsperiod som postdoktor vid Imperial College i England. Förutom att forska kring strukturer utvecklade han där ett sätt producera och isolera membranprotein som i dag används på laboratorier runt om i världen. År 2009 kunde han starta en egen forskargrupp genom ett prestigefyllt anslag från The Royal Society. 

– Men min fru och jag upptäckte snart svårigheterna med att ha barn i London. Stockholm och Sverige erbjuder bättre förutsättningar för en barnfamilj. 

Ett anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse gav David Drew möjligheten att fortsätta arbetet i Stockholm. 

– Det var tufft att flytta till Sverige med familjen och börja om på nytt. Men flytten från Imperial till Stockholms universitet har gynnat min forskning. Jag är mycket tacksam för det långsiktiga stödet från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse – det gjorde all skillnad i världen.

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Niklas Björling, Mediabruket