Regleringen av mänskliga membranproteiner som jonkanaler och transportörer är livsavgörande och mycket komplex. Nu kraftsamlar fyra forskargrupper på Stockholms universitet för att klarlägga struktur, funktion och reglering hos dessa proteiner. Resultaten kan bli mycket användbara vid utveckling av framtidens mediciner och bedövningsmedel.
Projektanslag 2014
Structural dynamics and allosteric regulation of mammalian channels and transporters
Huvudsökande:
Dr. David Drew
Medsökande:
Erik Lindahl
Arne Elofsson
Jan-Willem de Gier
Lärosäte:
Stockholms universitet
Beviljat anslag:
28,9 miljoner kronor under 5 år
– Målet är att på en detaljerad nivå förstå hur finjusteringen av mänskliga membranproteiner som transportörer och jonkanaler fungerar. Vi vill förstå hur aktiviteten regleras av olika externa faktorer, hur reglering har utvecklats i ett evolutionärt perspektiv och hur vi kan använda denna kunskap för att ta fram nya läkemedel, berättar David Drew, Stockholms universitet.
För att vi människor och alla andra levande organismer ska fungera och må bra så krävs att jon- och vätskebalansen inne i våra celler hålls på exakt rätt nivå. Utbytet av kemiska ämnen mellan cellen och dess omgivning sköts av jonkanaler och transportörer, det vill säga membranbundna proteiner som transporterar joner och andra molekyler över cellmembranet.
– Jonkanalerna släpper in och ut joner ur cellen. Transportörerna fraktar joner genom cellmembranet mot en koncentrationsgradient och skapar på så sätt högre eller lägre koncentrationer av joner inuti cellen jämfört med utanför cellen.
Dessa membranproteiner är speciellt viktiga i nervcellerna. Flera olika sjukdomar är kopplade till transportörer och jonkanaler och många läkemedel och andra droger, som till exempel alkohol, påverkar dem direkt. Den här typen membranproteiner spelar en stor roll inom läkemedelsindustrin eftersom många av dem är möjliga måltavlor för olika typer av läkemedel och bedövningsmedel.
Enorm skillnad i dynamik och reglering
Hittills har forskarna i projektet mest jobbat med membranproteiner hos bakterier. När deras fokus nu riktas mot mänskliga membranproteiner så är den stora utmaningen att systemen blir betydligt mer komplexa. Även om membranproteinernas struktur i princip är densamma hos bakterier och däggdjur så är nämligen skillnaden i dynamik och reglering enorm.
Man kan likna jonkanalerna och transportörerna med slottsportar. Hos bakterier fungerar de ungefär som gamla traditionella slottsportar: för att de ska öppnas eller stängas så räcker det med att dra i en kedja eller använda en nyckel. Hos däggdjur är däremot dessa membranproteiner att likna vid hypermoderna, adaptiva slottsportar som styrs på en mängd olika sätt.
– De består av flera olika enheter som kan kombineras på många olika sätt och enheterna regleras och justeras hela tiden beroende på olika yttre förhållande. För att de ska öppnas och stängas i olika riktningar och hastigheter så räcker det inte med ett enda rep eller en enda nyckel, utan det krävs många olika rep, nycklar, koder och lösenord.
Kombination av metoder
För att bestämma de mänskliga membranproteinernas tredimensionella struktur och bättre förstå hur finjusteringen av membranproteiner fungerar så kommer David Drew och hans kollegor att använda sig av en kombination av traditionell strukturbiologi och modern bioinformatik och simuleringsteknik. I projektet kommer de också att studera hur andra molekyler, som läkemedel, styr de mänskliga membranproteinernas funktion.
– Uppskattningsvis kan drygt hälften av alla proteiner på en cells yta vara så kallade ”läkemedel-targets”, det vill säga att de kan utnyttjas vid framtagande av nya läkemedel.
I projektet kommer forskarna huvudsakligen att studera två proteinfamiljer: GABA-kanaler och natrium-vätetransportörer. GABA-kanalerna reglerar hur kloridjoner passerar cellmembran och på så sätt hindrar de signaler mellan nervceller. Det gör dem särskilt intressanta för studier av olika bedövningsmedel.
– GABA-kanaler består av fem subenheter som bildar porten tillsammans. De här subenheterna kan kombineras på flera olika sätt vilket innebär att det finns 19 olika varianter av GABA-kanaler. Det gör att responsen på stimuli, till exempel ett bedövningsmedel, kan variera beroende på bland annat egenskaper hos den enskilda cellen, förhållanden i cellens omgivning som till exempel pH och interaktioner med hormoner, samt tidpunkt.
Kraftsamling av fyra forskargrupper
Projektet är en kraftsamling där fyra forskargrupper jobbar tillsammans. Forskningen kan komma att spela en avgörande roll för vår grundläggande förståelse av mänskliga membranproteiner. Resultaten från projektet kan också öppna möjligheter för utveckling av nya, mer effektiva läkemedel och bedövningsmedel. Forskarnas förhoppning är också att de metoder, tekniker och verktyg som utvecklas i projektet kan bli användbara för andra forskare som jobbar med andra system.
– Den här forskningen är otroligt rolig och jättespännande. Vi känner oss som detektiver: vi undersöker, utvecklar nya metoder och tekniker, hittar bevis och försöker sedan pussla ihop alla bitar för att bättre förstå hur dessa små maskiner, det vill säga membranproteinerna, fungerar. Det är mycket motiverande!
Text Anders Esselin
Bild Magnus Bergström
