Avslöjar proteiners struktur ner på atomnivå

Under sin första period som Wallenberg Academy Fellow blev Martin Anderssons forskargrupp först i världen med att analysera vävnadsmaterial med en så kallad atomsond. Nu utvecklar han en metod för att bestämma proteiners exakta struktur med samma verktyg – något som kan öppna nya dörrar inom läkemedelsutvecklingen.

Martin Andersson

Professor i tillämpad kemi

Wallenberg Academy Fellow 2013

Lärosäte:
Chalmers tekniska högskola

Forskningsområde:
Nanomaterial och ytkemi

Att kartlägga proteiners struktur var egentligen inget Martin Andersson, professor i kemi på Chalmers, hade planerat. Under flera år låg hans fokus på att skapa syntetiskt ben som kan få implantat att foglöst växa samman med kroppens skelett. Behovet av att ytterst noga studera gränsskiktet mellan implantat och skelett fick honom att prova ett för biologin och kemin helt nytt verktyg – en atomsond.

I en atomsond analyseras ett ytterst litet, spetsformat prov av ett material. Ett starkt elektriskt fält drar loss atomerna, en och en, från spetsen. Genom att mäta tiden det tar för atomerna att nå sondens detektor går det att bestämma deras massa och rekonstruera deras position i provet.

– Atomsonder har funnits ett tag, men de är ovanliga – Sveriges enda finns här på Chalmers. De utvecklades inom metallurgin och används fortfarande nästan enbart för att studera metaller och andra hårda material, säger Martin Andersson.

Ny användning av etablerat verktyg

Hans idé att prova atomsonden på ben möttes med skepsis, men han testade ändå – och blev först i världen både med att analysera vävnadsmaterial med en atomsond och att visa hur atomerna sitter ihop i gränsskiktet mellan implantat och skelett. Framgången väckte hans intresse för att ytterligare utforska atomsondens möjligheter inom biologin.

– Vi analyserade lite mer ben och fick med ett protein i provet. Med atomsonden kunde vi se proteinets exakta struktur, atom för atom. Ingen befintlig teknik för strukturbestämning ger så hög upplösning.

Proteiners struktur – det vill säga deras tredimensionella uppbyggnad – har stor betydelse för hur de fungerar och beter sig. Många moderna läkemedel riktar sig just mot proteiner, och för läkemedelsutvecklare är det därför mycket värdefullt att få kunskap om deras struktur.

– Tänk om vi kunde utveckla en metod för att även titta på andra protein, som inte sitter i ben, med atomsonden. Det skulle verkligen kunna hjälpa utvecklingen av nya läkemedel.

Med ett förlängt anslag som Wallenberg Academy Fellow är det precis vad Martin Andersson nu gör. Inspirerade av alger som stabiliserar proteiner med kiseloxid, har han och hans kollegor funnit en metod att gjuta in proteinerna som de vill studera i glas. Glaset formas till små spetsar och analyseras sedan i atomsonden.

Särskilt relevanta för många läkemedel är proteiner i cellernas membran. Men här går dagens befintliga tekniker för strukturbestämning – röntgenkristallografi, magnetresonanstomografi och kryoelektronmikroskopi – ofta bet. Membranproteinernas struktur förstörs nämligen om de plockas ut från membranet.

– Här skulle atomsonden kunna vara ett särskilt bra komplement till dagens tekniker. Vi kan nämligen låta proteinet sitta kvar i membranet och gjuta in hela cellmembranet i glas, säger Martin Andersson.

Små nålar i en stor höstack

Utmaningen i projektet är nu att hitta proteinet som gjutits in glasbiten, så att det säkert kommer med i det lilla spetsformade provet som analyseras i atomsonden.

– Det är som att leta efter en nål i en höstack. Spetsarna är otroligt små – alla atomsondsprover som någonsin analyserats skulle rymmas i ett enda sesamfrö.

Därför undersöker de nu olika tekniker för att lokalisera proteinerna i glasbiten, innan de börjar tillverka spetsarna. I ett första steg har de gått över till att göra väldigt tunna glasbitar, för att reducera letandet till två dimensioner. Steg två är att göra infästningar som proteinet kan docka in i på glasbitens yta.

– Då kommer vi ner till en dimension och behöver inte gissa var proteinet finns, säger Martin Andersson.

Än så länge är Martin Anderssons forskargrupp i princip ensamma i världen om att använda atomsondstekniken för att studera biologins byggstenar.

– Det är kul att vara pionjär, men också väldigt utmanande eftersom det inte finns någon att fråga. Men när det finns en så stor framtida potential känns det som att man bara måste gå vidare. Och då behövs den här typen av finansiering med fria tyglar som vi får från Stiftelsen.

“Anslaget är en förutsättning för att jag ska kunna forska på det här sättet. Det ger mig möjlighet att våga mig på helt nya saker och tid att grundligt undersöka nya fenomen.”

Martin Andersson är kemitekniker i botten, men har rört sig allt mer åt biologin och tycker det är kul att prova nya vägar. Forskningen om syntetiskt ben för implantat – som gav upphov till idén att strukturbestämma proteiner med atomsond – har även tagit honom vidare i andra riktningar.

Till exempel jobbar han på att utveckla syntetiskt brosk, vilket skulle kunna komma till nytta i behandling av folksjukdomen artros. Och problemet med infektioner i samband med implantationer har fått honom att ge sig på att designa ytor som är ogästvänliga mot bakterier och samtidigt snälla mot kroppens celler.

– Jag drivs av att forskning är så kul och kreativt. Och så gillar jag när det finns en koppling till verkliga problem, så att man kan bidra till att hjälpa människor.

Text Ingela Roos
Bild Mats Hulander