Sten Linnarsson har länge fascinerats av hjärnans komplexitet. Som Wallenberg Scholar har han tidigare skapat en detaljerad karta över människohjärnans celler, och även över hjärnans utveckling under fostertiden.

Utvecklingen av hjärnan, liksom kroppens andra organ, börjar med en befruktad äggcell. Den delar sig till fler celler, som ändrar form och egenskaper för att så småningom bilda de tusentals olika celltyper som finns i en vuxen hjärna.

– Människans hjärna bildas från en enda cell och bygger sig själv.

Linnarsson är en av pionjärerna inom området enkelcellsanalys. År 2011 visade han att det är möjligt att mäta genaktivitet i hundratals enskilda celler samtidigt, vilket har möjliggjort djupare analyser av hjärnans celltyper. Den snabba teknikutvecklingen tillåter nu studier av miljontals celler i ett experiment.

Fokus på hjärncancer

Nu riktar Linnarsson sin forskning mot kliniska tillämpningar.

– Jag har alltid vetat att om jag skulle studera sjukdomar i hjärnan, så skulle hjärncancer vara ett naturligt val. Det är biologiskt fascinerande och enormt utmanande, säger han.

Egna erfarenheter har också påverkat honom. Hans far gick hastigt bort i glioblastom vid endast 49 års ålder.

Glioblastom är en av de mest aggressiva och svårbehandlade hjärntumörerna. Trots intensiv behandling med kirurgi, strålning och cellgifter är den genomsnittliga överlevnadstiden endast ett drygt år efter diagnos. Det finns därför ett behov av nya strategier.

Linnarsson och hans kollegor har upptäckt att glioblastomceller påminner om stamceller från fosterstadiet – celler som normalt inte finns i en vuxen hjärna.

– Vi ser att tumörcellerna försöker ”bygga en hjärna”, men processen är kaotisk och misslyckas, vilket driver tumörens tillväxt, förklarar han.

Denna insikt ledde till upptäckten av hundratals tumörspecifika enhancers – reglerande DNA-sekvenser som endast är aktiva i tumörcellerna. Under normal fosterutveckling styr dessa enhancers viktiga processer för hjärnans utveckling, men i glioblastom återaktiveras de på ett onormalt sätt.

Tanken är att använda dessa cancerspecifika enhancers för att utveckla läkemedel som endast angriper tumörcellerna.

– Det betyder att vi kan designa syntetiska DNA-molekyler som aktiveras enbart i tumörcellerna, vilket möjliggör behandlingar som lämnar friska celler opåverkade.

Kartlägger cancercellernas identitet

För att lyckas måste forskarna ta fram en detaljerad karta över alla celltyper i tumörerna. Med hjälp av avancerade metoder analyserar de enskilda cellers genaktivitet och DNA-struktur. Hittills har de analyserat över en halv miljon celler från 52 tumörer, vilket ger en fingervisning om tumörernas mångfald både inom och mellan patienter.

Denna kartläggning är nödvändig eftersom en effektiv behandling måste angripa alla typer av cancerceller i tumören. Annars finns risken att några celler överlever och tumören växer tillbaka.

När jag var yngre och började forska så var jag måttligt intresserad av sjukdomar, men nu tycker jag tvärtom att det är spännande att kunna hitta en terapi som kan fungera. Vi har fått kraftfulla verktyg och det är lättare att gå från grundläggande upptäckter till kliniska studier.

Nästa steg är att använda informationen för att skapa vektorer, små DNA-paket som kan leverera en dödlig last till cancercellerna. När dessa vektorer kommer in i en tumörcell aktiveras en gen som dödar cellen. Om de kommer in i en vanlig nervcell händer däremot ingenting eftersom den reglerande DNA-sekvensen bara är aktiv i tumörceller.

Aktiverar kroppens försvar

Det är en stor utmaning att nå glioblastomcellerna, eftersom de sprider sig djupt in i hjärnvävnaden. Forskarna undersöker olika angreppssätt, bland annat direkt injektion i tumören och vektorer som kan passera blod-hjärnbarriären.

Som ett alternativ utforskar de möjligheten att utnyttja immunsystemet för att bekämpa tumören. I stället för att försöka döda alla tumörceller direkt hoppas de kunna omprogrammera en liten andel av tumörcellerna så att de börjar visa upp tumörspecifika antigen för immunsystemet.

– Det unika med denna strategi är att vi bara behöver nå en liten andel av tumörcellerna, förklarar Linnarsson. När dessa celler aktiverar immunsystemet kan immuncellerna själva leta upp och förstöra resten av tumören.

Denna ansats har visat lovande resultat i musmodeller för andra cancerformer, som melanom. Forskarna planerar nu att testa sina vektorer i laboratorieodlade tumörer (organoider), skapade från patienters celler, samt i musmodeller med transplanterade mänskliga tumörer.

En brytpunkt

Trots att det är en lång väg till framtida behandlingar uttrycker Sten Linnarsson försiktig optimism.

– Jag tror att vi är vid en brytpunkt där vi nu har verktygen att faktiskt göra skillnad.

Den snabba utvecklingen inom enkelcellsanalys, syntetisk biologi och AI möjliggör design av nya molekyler och läkemedel med en precision som tidigare var otänkbar. Linnarsson ser sin forskning som en del av en större transformation inom biomedicinen.

Ett nära samarbete med sjukvården är också avgörande. I projektet ingår inte bara molekylärbiologer, utan även immunologer och läkare som arbetar direkt med patienter.

– Att ha läkare som är involverade i både kliniskt arbete och grundforskning är avgörande. Det ger oss insikter i sjukdomens praktiska aspekter och hjälper oss att utforma behandlingar som är kliniskt relevanta, säger Linnarsson.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström