Fetma och diabetes kopplas till celler som åldras i förtid

Idag dör fler personer i världen av fetma än av svält. För att hejda fetmaepidemin krävs hälsosammare mat och mindre stillasittande, men också ökad kunskap om sjukdomsmekanismer i kroppen. Ett spår handlar om att undersöka för tidigt cellåldrande i fettvävens celler och hur det påverkar utvecklingen av typ 2-diabetes och andra metabola sjukdomar.

Projektanslag 2020

Adipose tissue senescence and metabolic disease in man

Huvudsökande:
Dr. Kirsty Spalding

Medsökande:
Uppsala universitet
Göran Possnert

Göteborgs universitet
Ulf Smith

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Beviljat anslag:
31 000 000 kronor under fem år

Fetma håller på att bli en global ohälsobomb. De senaste 40 åren har fetma blivit tio gånger vanligare hos barn och ungdomar i världen. Det för med sig en ökning av hälsoproblem som hjärt- och kärlsjukdomar, diabetes och cancer.

Den negativa fetmatrenden gör forskare alltmer intresserade av kroppens fettceller. Tidigare avfärdades fettceller som ganska simpla med uppgift att lagra och avge energi. Fettcellerna gjorde inte mycket väsen av sig i en befolkning med normalviktiga personer. Men nu blir det tydligt att fettcellerna är involverade i många processer i kroppen, säger Kirsty Spalding.

–Vi börjar förstå att fettceller är superviktiga. De når ut till kroppens olika delar och påverkar allt från reproduktion till immunförsvar, cancer och inte minst metabolisk hälsa.

Kirsty Spalding är forskare vid institutionen för cell- och molekylärbiologi vid Karolinska Institutet och huvudansvarig för ett projekt där tanken är att undersöka en speciell mekanism: hur tidigt cellåldrande i fettväven kan kopplas till typ 2-diabetes och andra metabola sjukdomar.

Projektet är ett samarbete mellan forskare från KI, Göteborgs universitet och Uppsala universitet och finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

– Vi kompletterar varandra bra och ser fram emot stora synergieffekter. Tack vare anslagets storlek får vi också en rejäl chans att utveckla ett område som är relativt nytt och outforskat.

Celler åldras i förtid

Med åldrande av celler menas i normalfallet att cellen successivt tappar förmågan att dela sig och så småningom dör. Men celler kan också åldras i förtid. Cellen går då in i ett viloläge – ett tillstånd som i vetenskapliga sammanhang kallas senescens – och fortsätter att vara en del av vävnaden, fast utan att göra någon som helst nytta.

Normalt skulle kroppen städa bort cellerna och ersätta dem med nya, men senescenta celler är motståndskraftiga. De stannar kvar och blir med tiden fler och fler, vilket innebär hälsorisker.

– När jag först hörde om senescens fick jag uppfattningen att det är celler som är gamla och inaktiva. Men inget kan vara mer felaktigt. Det är ett misstag att tro att de är helt passiva och bara väntar på att dö, säger Kirsty Spalding.

Senescenta celler utsöndrar inflammatoriska ämnen som kan påverka grannceller och hela vävnaden. Med tiden sker en anhopning av skadliga celler. De kan orsaka en systemisk inflammation, som kan ge upphov till cancertumörer och försämra funktionen i hela organ.

Senescens förekommer i olika delar av kroppen, men i det här projektet fokuserar forskarna på fettväven. De har observerat en ökning av celler som åldras i förtid i fettväven hos personer med diabetes. Nu vill man ta reda på mer om orsakerna.

– I mitt labb är vi intresserade av att studera olika typer av stress som orsakar senescens i cellerna. En orsak är DNA-skador som vi ser i fettceller hos överviktiga personer.

Kunskap om sådana signalvägar kan på sikt ge möjligheter att blockera dem för att på så vis förhindra att cellerna börjar åldras i förtid.

Nya möjligheter till diagnostik

I projektet ingår också en kartläggning av ämnen som de åldrande cellerna utsöndrar. Man vill veta mer om hur dessa molekyler ger upphov till förändringar i kroppen, som nedsatt glukostolerans och insulinresistens, vilket kan leda fram till diabetes.

Denna information öppnar i sin tur för nya sätt att upptäcka personer som är i riskzonen för sjukdomar. Forskarna har tillgång till en stor patientdatabas och ska matcha molekylerna som utsöndras med blodprov från personer i olika stadier av sjukdomsutveckling.

– Förhoppningen är att utveckla ett nytt diagnostiskt test för diabetes och andra metabola sjukdomar.

Oväntad hjälp av kalla kriget

Kirsty Spalding ska också isolera senescensceller och försöka ta reda på hur gamla de är. Hon använder en egenutvecklad metod som hon tog fram under sin tid som postdoktor i professor Jonas Friséns forskargrupp.

– Det är en litet knasig, men supereffektiv metod som innebär att vi kan åldersbestämma celler med kol 14-metoden.

Bakgrunden är kalla krigets många kärnvapentest som på 1950- och 60-talen orsakade en fördubbling av mängden radioaktivt kol-14 i atmosfären. Sedan dess har nivåerna undan för undan sjunkit. Genom att mäta kol 14-halten i en cell kan man med stor precision avgöra när cellen bildats.

– Frågan är om vi nybildar fler senescensceller när vi blir äldre, eller om det snarare är immuncellerna som blir sämre på att städa bort gamla senescensceller.

Som en del av projektet planeras också en pilotstudie för att se om det går att ta död på för tidigt åldrande celler med hjälp av en ny typ av läkemedel som kallas senolytika. Försök i djurmodeller har visat lovande data när det gäller åldersrelaterade sjukdomar, och preliminära resultat från två tester på människor ger anledning till optimism.

– Kliniska tester kostar mycket och ligger långt in i framtiden, men i en pilot vill vi se hur man skulle kunna designa en läkemedelsstudie på personer som är i riskzonen för diabetes.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Martin Stenmark, Daniel Roos, Spalding research group