Barn med ärftliga ämnesomsättningssjukdomar drabbas ofta av svåra hjärnskador. Med hjälp av den allt effektivare gensekvenseringstekniken kan forskare vid Karolinska Institutet analysera hela arvsmassan och koppla ett helhetsgrepp om de genetiska orsakerna. Målet är att ta fram ny behandling för denna stora, men ändå ganska okända, grupp av sjukdomar.
Projektanslag 2013
Metabolic Disorders of the Brain
Huvudsökande:
Anna Wedell, professor i medicinsk genetik
Medsökande:
Anna Wredenberg
Nils-Göran Larsson
Anna Falk
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
26,4 miljoner kronor under fem år
Ärftliga ämnesomsättningssjukdomar kan yttra sig på många olika sätt. Det kan till exempel handla om avsaknaden av ett enzym som normalt har till uppgift att bryta ner ett fetthaltigt ämne i hjärnan.
Symtomen kommer ofta smygande hos det nyfödda barnet. Efter en tid märks problem med motoriken. Barnet får också svårigheter att svälja och röra sig, och epileptiska anfall kan förekomma. Med tiden förlorar det lilla barnet syn, hörsel och andra sinnen. I allmänhet saknas behandling och sjukdomen leder till för tidig död.
Ofta står den bakomliggande orsaken att finna i skador i en enda gen. Forskningens dilemma är att det finns flera tusen monogena sjukdomar av det här slaget, säger Anna Wedell, professor i medicinsk genetik vid Karolinska Institutet.
– Var och en av sjukdomarna är mycket sällsynt och det återstår för oss att identifiera alla tusentals sjukdomsgener. Men nu har vi möjligheten att ta ett rejält språng framåt tack vare den tekniska utvecklingen och projektanslaget från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.
En medicinsk revolution
För bara några år sedan uppgick kostnaden till flera miljoner kronor för att kartlägga arvsmassan hos en enda individ. Nu är notan nere på några tusenlappar och tekniken är både snabb och tillförlitlig. Det har lett fram till en revolution inom den medicinska forskningen.
Helt plötsligt är det realistiskt att använda storskalig DNA-sekvensanalys för att systematiskt identifiera genvarianter som är möjliga orsaker till de ärftliga ämnesomsättningssjukdomarna.
När forskarna har hittat intressanta genvarianter går man vidare till att studera dessa i bananflugor och möss, och även i celler från patienterna som omprogrammerats för att bli nervceller som representerar människans nervsystem.
På sikt kan modellerna också användas för att testa olika substanser i syfte att utveckla läkemedel.
– Förhoppningen är att vi ska lära oss mycket om diagnostik och behandling. Vi vet att det finns massor av odiagnostiserade patienter, och äntligen har vi ett bra verktyg för att hitta dem, säger Anna Wedell.
Upptäckt av nya sjukdomar
Redan nu har man funnit två hittills okända ämnesomsättningssjukdomar, som lett fram till ny principiell kunskap om hjärnans ämnesomsättning.
På sikt kan forskningen bana väg för en ny förståelse av de biokemiska mekanismerna även hos vanligare sjukdomar, exempelvis neurodegenerativa sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers. Också i dessa sjukdomar finns inslag av störningar i ämnesomsättningen, exempelvis defekter hos mitokondrierna.
Mitokondrierna finns inuti våra celler och brukar ofta beskrivas som cellernas kraftverk. De ser till att kroppen får lagom mycket energi för att vi ska kunna röra oss, växa och tänka. Inom projektet studeras mitokondriernas biologi för att klarlägga grundläggande mekanismer. Det kan röra sig om att förstå aktiviteten hos små molekyler som hämmar eller stimulerar de biokemiska processerna i hjärnans nervceller.
Anna Wedell är hoppfull om att nå goda resultat.
– Vi har ett unikt arbetssätt genom att vi kopplar ett komplett grepp om hela området. Vi rör oss tvärvetenskapligt från den grundläggande kliniska nivån, med barnläkare och patientmaterial, till den mest avancerade frontlinjen inom biokemi och genetik där både matematiker, teoretiker och experimentella forskare är involverade.
Säte för PKU-provet
Anna Wedell visar runt i korridorerna på sin arbetsplats på Karolinska Institutet. Det ser ut som det brukar göra på ett laboratorium. Här finns stora kylskåp där prover förvaras och arbetsbänkar med provrör och mikroskop. Men det är inte vilket laboratorium som helst. Här finns också den nationella PKU-biobanken.
PKU-provet tas på alla nyfödda i Sverige sedan mitten av 1960-talet. Syftet är att upptäcka barn med någon av 24 ovanliga medfödda sjukdomar som går att behandla. Risken att vara drabbad är mycket liten. Av drygt 100 000 barn som föds varje år i Sverige är det sammanlagt mellan 70 och 80 som har någon av de sjukdomar som ingår i testet.
I framtiden kan det bli möjligt att utvidga screeningen till att omfatta även de nya monogena sjukdomar som forskarna nu kartlägger.
– Vi bidrar till att många fler barn får rätt diagnos i ett så tidigt skede som möjligt. Vi kan göra skillnad eftersom vi når ut till så många människor, och om inte vi fanns så skulle ingen kunna hjälpa de här patienterna. Men i framtiden ligger den kliniska nyttan inte bara i en bättre diagnostik. Vi kommer dessutom att kunna utveckla nya läkemedel när vi bättre förstår de grundläggande biologiska mekanismerna, avslutar Anna Wedell.
Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström
