Varför har vissa människor mer effektiva immunförsvar – och varför drabbas somliga av autoimmuna sjukdomar?

Det är två av de frågor som Gunilla Karlsson Hedestam, professor i vaccinimmunologi på Karolinska institutet i Solna, kommer att fokusera på som Wallenbergs Scholar under de närmaste fem åren.

På sjunde våningen i KI:s jättelika byggnad Biomedicum – bland inglasade laboratorier, renrum och kontor – leder hon ett världsunikt arbete med att studera det mänskliga immunförsvaret, med fokus på B- och T-celler.

B-celler producerar antikroppar som binder till och förstör främmande ämnen i kroppen, i samarbete med T-celler som direkt attackerar infekterade celler och cancerceller.

Nya metoder

Cellerna identifierar hot via receptorer på cellytorna, vilket startar produktion av antikroppar och signalsubstanser som släpps ut i blod och vävnader. Men hur starkt vi reagerar mot olika ämnen skiljer sig åt mellan personer, delvis på grund av genetiska skillnader.

– När forskare analyserar människans arvsmassa med traditionella metoder är resultaten inte heltäckande eftersom det finns områden i våra kromosomer som uppvisar extrem variation och repetitiva element, till exempel de genvariationer som kodar för B- och T-cellernas receptorer. Vi har tagit fram nya metoder för att kartlägga skillnader i dessa gener på populationsnivå vilket möjliggör studier av människans immunsvar på djupet och med högre upplösning, förklarar Gunilla Karlsson Hedestam.

Cirka 350 gener är inblandade i B- och T-cellernas försvar av kroppen. Var och en av generna förekommer i olika variationer och de kombineras på olika sätt när B- och T-cellernas antigenreceptorer produceras.

Efter att ha undersökt T-cellsreceptorernas gener i människor från olika populationsgrupper i världen visade forskargruppen på KI 2023 att antalet genvarianter är betydligt mycket större än vad man hittills känt till.

Genombrottet blev möjligt efter att gruppen utvecklat helt nya metoder för så kallad typning – eller bestämning – av immunreceptorgener genom att göra riktade molekylärbiologiska bibliotek och djupsekvensera dessa.

Men man har också tagit fram ny mjukvara som filtrerar information, till exempel genom att särskilja pseudogener (icke-funktionella genkopior) från funktionella gener. Det senare undanröjer ett stort hinder för forskarna och metoden är helt ny, enligt Gunilla Karlsson Hedestam.

Att få kunskap om vilka genvariationer som existerar är viktigt, om vi ska kunna ta fram mediciner eller vaccin som fungerar lika bra i olika delar av världen

Unik kartläggning

Hur sammansättningen av genvariationer påverkar receptorerna – och i förlängningen människans individuella immunsvar – har aldrig tidigare kartlagts i olika populationer i världen fram tills nu.

– Vi ser detta som ett av våra stora bidrag. Hittills har liknande forskning varit fokuserad på européer, men diversiteten är stor exempelvis i Afrika. Att få kunskap om vilka genvariationer som existerar är viktigt, om vi ska kunna ta fram mediciner eller vaccin som fungerar lika bra i olika delar av världen, säger Gunilla Karlsson Hedestam.

Bakom den stora variationen forskarna ser hos dessa gener, ligger miljontals år av evolution där nya mutationer kontinuerligt uppstått – varav vissa medfört en överlevnadsfördel mot livshotande infektioner och därför finns kvar.

Med hjälp av information om variationerna hoppas forskarna kunna bena ut varför vissa personer får ett mer effektivt immunsvar mot infektioner eller vaccinationer än andra, och varför immunsvaret i vissa fall felriktas och ger upphov till autoimmuna sjukdomar.

För att tillgodose de stora kunskapsbehoven bygger gruppen en immunologisk atlas, en databas, av alla genvarianter som kodar för B- och T-cellsreceptorer.

– Vi kommer att göra databasen fritt tillgänglig för forskarvärlden när den är klar, kanske redan under detta år, berättar hon.

Hittills har forskargruppen funnit nästan 600 olika genvarianter som kodar för B-cellsreceptorer från cirka 2500 personer som är uppdelade i 25 subgrupper från olika delar av världen med 100 personer i varje grupp.

Förhoppningen är att den nya kunskapen ska leda till nya, mer precisa och förbättrade diagnostiska metoder, liksom till nya immunterapier som är mer inriktade på bakomliggande mekanismer än dagens.

Angriper kroppsegna ämnen

Om B- och T-cellsreceptorerna felaktigt identifierar kroppsegna ämnen som fiender, kan autoimmuna sjukdomar uppstå.

Gunilla Karlsson Hedestams grupp har valt ut tre autoimmuna sjukdomar: Addisons sjukdom, reumatisk artrit och inflammatorisk tarmsjukdom, för att urskilja huruvida det finns genetiska mönster som är överrepresenterade inom varje patientkohort. Detta i samarbete med kliniska samarbetspartners.

Hur fortskrider arbetet?

– Vi ser redan att vi är genmönster på spåren som kan leda till förbättrad diagnostik och mer riktade behandlingar, säger hon.

Men allt är inte genetik. Även om vissa sjukdomar delvis är nedärvda, är det vanligt att miljötriggers, som virus och bakterier, utlöser autoimmun sjukdom.

Gunilla Karlsson Hedestam:

– Det är viktigt att förstå både hur genetiken påverkar risken att utveckla autoimmun sjukdom samt hur genetiken samspelar med utlösande faktorer som infektioner.

Text Monica Kleja
Bild Magnus Bergström