Antikroppar blev ett rubrikord under pandemin och en del av allas vårt medvetande. Men förståelsen av cellerna som skapar våra antikroppar behöver bli bättre. Därför leder nu Qiang Pan Hammarström ett projekt som ska kartlägga utvecklingen av människans B-celler.
Projektanslag 2020
Utvecklingsbanor för humana B-celler
Huvudsökande:
Professor Qiang Pan Hammarström
Medsökande:
Petter Brodin
Lennart Hammarström
Hong Qian
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
39 200 000 kronor under fem år
Upptäckten av kroppens B-celler skedde under slutet av 1960-talet. Men fortfarande är kunskapen större kring B-cellernas utveckling hos möss än hos oss människor.
– Vi vill skapa en förståelse på molekylär nivå av hur B-cellerna bildas och utvecklas. Vi hoppas svara på frågor som hur olika B-celler skiljer sig från varandra på olika platser i kroppen, hur de utvecklas, och hur de förändras vid olika sjukdomar, säger Qiang Pan Hammarström.
Nu leder hon ett projekt med finansiering från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som ska kartlägga utvecklingen av våra B-celler.
Producerar antikroppar
B-cellerna tillhör den inre delen av immunsystemet och har fått sin begynnelsebokstav från platsen där de bildas: benmärgen. Här skapas tiotals miljoner nya B-celler varje dygn, var och en med sin egen gen för att skapa en unik antikropp. Antikroppen har till uppgift att känna igen och fästa vid ämnen som är främmande för kroppen, till exempel virus. Eftersom varje antikroppsklon är unik ger det immunsystemet möjlighet att identifiera ett i det närmaste oändligt antal olika ämnen.
B-cellerna patrullerar sedan blod- och lymfsystemet på jakt efter inkräktare. Hittar cellen inget som kan fästa vid den unika antikroppen så dör den inom några dagar. Stöter den på något som passar så startar emellertid en immunreaktion där flera olika immunceller deltar. Med hjälp av T-celler börjar B-cellerna att dela sig och producera stora mängder av de specifika antikropparna.
Antikropparna som utsöndras av B-cellerna fastnar vid inkräktaren och gör det lättare för andra immunceller att angripa den. Några av de inblandade B-cellerna utvecklas dock inte till antikroppsfabriker utan till B-minnesceller som blir en viktig del av immunsystemets framtida skyddsmekanism. Dessa celler lagrar minnet av inkräktaren för att snabbare kunna starta en immunreaktion om den skulle återkomma.
I förståelsen av B-cellernas utveckling är det viktig att ta hjälp av kunskapen kring olika former av sjukdomar, betonar Pan Hammarström.
– Genom att förstå hur olika sjukdomar relaterar till B-cellerna kan vi också förstå immunsystemet bättre. Vi behöver veta mer om hur vi kan utbilda systemet för att de ska producera antikroppar.
Kartlägger hela utvecklingskedjan
Projektet ska kartlägga hela utvecklingskedjan från stamcell till de olika formerna av B-celler. Genom att använda enkelcellsekvensering för att kartlägga vilka gener som är aktiverade i varje steg kan forskarna teckna en utvecklingskarta över cellerna. Dessutom tar de hjälp av gensaxen CRISPR/Cas9 för att genomföra storskaliga screeningar av arvsmassan. Här är målet att se vilka transkriptionsfaktorer som är extra viktiga för B-cellernas utveckling.
– Att förstå varje steg av utvecklingen från stamcell till fungerande celler är en lång process som kräver att vi utvecklar nya modeller och system i labbet, säger Qiang Pan Hammarström.
När det gäller kartläggningen av B-cellerna i olika vävnader har de hjälp av Centrum för infektionsmedicin, CIM, vid Karolinska Institutet. Där finns prover från olika delar av kroppen, som lunga, tarmar, benmärgen och blod- och lymfsystemet, som donerats av organdonatorer. Ett av problemen är dock att B-cellerna finns i ett så lågt antal jämfört med andra immunceller.
– Detta har bidragit till att vi tidigare underskattat B-cellernas funktion för immunsystemet men i dag växer insikten om att de under vissa förhållanden spelar en viktigare roll än vad vi tidigare trott. Dessutom tror jag att vi kommer att finna ett stort antal tidigare okända undertyper av B-celler på olika platser i kroppen.
Ökad förståelse av immunrelaterade sjukdomar
Kartläggningen lägger också grunden till att jämföra B-cellerna mellan friska personer och de med olika former av immunrelaterade sjukdomar. Dessa är sjukdomar där immunsystemet antingen angriper kroppens egen vävnad, till exempel autoimmuna sjukdomar som diabetes, celiaki och reumatism. Eller sjukdomar som får immunsystemet att överreagera, som vid olika former av allergier, eller att inte reagera nog mycket, så kallad immunbristsjukdomar.
Här deltar Lennart Hammarströms forskargrupp som har byggt upp en bank av prover från personer med olika immunrelaterade sjukdomar, även mer sällsynta varianter.
– Målet är att först skapa en atlas över de olika B-cellernas normaltillstånd som sedan går att använda för att bättre förstå olika autoimmuna sjukdomar och även allergier, immunbristsjukdomar och vissa former av blodcancer där B-cellerna medverkar i olika hög grad, säger Qiang Pan Hammarström.
Under projektet ska forskarna även studera B-cellens utveckling hos nyfödda barn för att se hur olika miljöfaktorer som förlossningsmetod, infektioner och vaccineringar påverkar utvecklingen.
Där blir Petter Brodins forskning en nyckel då hans forskargrupp driver ett projekt där flera hundra barn följs från födseln till cirka tre års ålder. De följer och analyserar förändringar hos barnens immunceller samt proteiner i blodet och tarmflorans sammansättning.
Kartläggningen av B-cellens utveckling ligger helt rätt i tiden, menar hon.
– Intresset för vårt område har verklig ökat genom pandemin, så detta projekt har en perfekt timing.
Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Yating Wang, Qiang Pan Hammarström, Magnus Bergström
