Våra liv är beroende av att celler kommunicerar med varandra. Forskare vid Karolinska Institutet vill nu förstå hur grupper av proteiner på cellernas ytor är uppbyggda och hur de läser av och signalerar till sin omgivning.
Projektanslag 2024
Next Generation Spatial Membrane Biology
Huvudsökande:
Björn Högberg, professor i molekylära systems biofysik
Medsökande:
Karolinska Institutet
Ana Teixeira
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
26 000 000 kronor under fem år
Celler i våra kroppar känner ständigt av sin omgivning och signalerar till andra celler. Sådan ”cellsignalering” kan aktivera en kaskad av olika biologiska processer i kroppen. Det försöker forskare i dag utnyttja för att finna nya läkemedelskandidater.
Utöver signalering mellan ett protein till ett annat, så kallad parsignalering, verkar cellsignalering i sin helhet kunna omfatta fler processer.
Två forskargrupper på Karolinska Institutet kan påvisa att också små ansamlingar av proteiner på cellytan, i mönster, i en skala på 10–100 nanometer, kan ha stor betydelse för hur celler kommunicerar. De vill nu förstå den typen av signalvägar bättre.
I ett gemensamt femårigt projekt, som finansieras av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, ska de utveckla metoder för att försöka förstå varför proteinklustren bildas, hur strukturerna ser ut och vilken biologisk funktion som signaleringen sätter igång.
En av grupperna ska särskilt undersöka vilken betydelse kluster av proteiner som utgör insulinreceptorer i cellmembranen har – och om dessa kluster kan aktiveras selektivt i exempelvis fett- och muskelceller.
Strukturer tros spela viktig roll
– Att en viss signal skickas ut från cellerna beror ofta på en interaktion mellan flera olika proteiner. Men i många fall är det lite av ett mysterium vad som utlöser interaktionerna, konstaterar Björn Högberg, professor i molekylära systems biofysik på KI.
Hans bedömning är att interaktionerna kan vara kopplade till proteinmönstrets själva struktur – nanofysiologin.
– Det är i alla fall vår huvudhypotes att hur och var proteinerna är organiserade i cellmembranet kan ha stor betydelse i sammanhanget, säger han.
För att observera dessa pyttesmå mönster och hur de ser ut använder forskarna elektronmikroskop som ger en hög upplösning.
Men, de kan också själva tillverka proteinmönster som liknar de verkliga via en metod kallad DNA-origami för att studera hur proteinkluster signalerar till sin omgivning.
Det sker genom en process där de använder DNA som ett byggmaterial och designar syntetisk DNA som viks till en geometrisk struktur. På DNA-strukturerna kan forskarna sedan placera ut proteiner och skapa konstgjorda mönster av proteiner. Dessa exponerar de därefter för levande celler.
– Om vi tror oss veta vilken effekt ett proteinkluster har, kan vi på detta sätt testa om detta stämmer. Det är som att avläsa en blindskrift och se om den fungerar, säger Björn Högberg.
Under de närmaste åren ska han och Ana Teixeira, senior forskare vid KI, fortsätta att utveckla DNA-tekniken i syfte att upptäcka fler proteinmönster och undersöka vilka funktioner de har. Deras mål är att lyckas karakterisera ”nanodomäner av proteiner i stor skala.”
– Vi vill kunna läsa av miljardtals DNA-strängar samtidigt så att vi kan upptäcka hur proteinernas nanofysiologi påverkar våra celler, sjukdomar och människors hälsa, säger Björn Högberg.
Kan starta celldöd
Forskargrupperna är särskilt nyfikna på olika specifika bindningar mellan molekyler och proteinmönster. De har exempelvis hittills identifierat ett hexagonalt, eller sexkantigt, mönster av proteiner på cellers ytor vars uppgift tycks vara att programmera celldöd eller apoptos – en biologisk process som gör att celler börjar dö i stora mängder. Enligt Högberg är det peptider, väldigt små proteiner som i dessa specifika mönster leder till just apoptos.
Han avslöjar också att när forskarna använde dessa sexkantiga mönster och exponerade dem för tumörceller i möss så minskade mössens tumörvävnad med 70 procent – ett fynd som eventuellt kan komma att få betydelse vid behandling av cancer i framtiden.
En annan möjlig tillämpning baseras på kluster av proteiner som utgör receptorer för insulinmolekyler.
Ana Teixeira och hennes grupp har i försök kartlagt hur sådana insulinreceptorkluster ser ut på ytan hos fettceller. Den nya kunskapen använde de sedan för att utveckla kluster av insulinmolekyler, som kan rikta sig specifikt mot insulinreceptor. På sikt hoppas forskarna att de nya rönen kan bidra till nya behandlingar mot diabetes.
De har också undersökt hur länge ett kluster av insulin kan binda till en ansamling av insulinreceptorer i andra celler.
Sedan tidigare har man känt till att när en enskild insulinmolekyl fäster vid en insulinreceptor varar bindningen endast i några få sekunder i taget.
I kontrast till detta, har Ana Teixeiras grupp i nya försök upptäckt att kluster av insulin kan binda till kluster av insulinreceptorer i flera timmar. Det indikerar att sådana insulinkluster kan ha förmåga att medverka till att stabilisera blodsockret mer varaktigt, än annars.
Denna upptäckt har än så länge endast bekräftats i en zebrafisk-modell, som utgick ifrån fiskar med framkallad diabetes typ 1 och höga glukosnivåer. Men forskningen fortsätter.
– Det var roligt att se att vi kunde använda kluster av insulin i en hel organism och att glukosnivåerna gick ned, konstaterar Ana Teixiera.
Text Monica Kleja
Bild Magnus Bergström
