Organiska fluorföreningar har en viktig roll i moderna läkemedel och diagnostik med PET-kamera. Fem forskargrupper samarbetar nu för att ta fram helt nya syntesmetoder för att kunna skräddarsy dessa molekyler, och bidra till förbättrad behandling och diagnostik av olika sjukdomar.
Projekt 2018
Organofluorines: anthropogenic small-molecules for life sciences
Huvudsökande:
Kálmán J. Szabó, professor i organisk kemi
Medsökande:
Stockholms universitet
Pher G. Andersson
Fahmi Himo
Uppsala universitet
Eszter Borbas
Karolinska Institutet
Magnus Schou
Lärosäte:
Stockholms universitet
Beviljat anslag:
29,3 miljoner kronor under fem år
– Att designa och göra nya organiska fluorföreningar är en skapande verksamhet, det är som ett hantverk. Allt vi gör här i labbet är nytt och okänt, säger professor Kálmán J. Szabó.
Hans forskargrupp finns i Arrheniuslaboratoriet på Stockholms universitet. Här pågår ett intensivt arbete med att ta fram nya kemiska metoder för tillverkning av specifika organofluoriner, molekyler med minst en kol-fluorbindning.
– Trots att fluor är det 13:e mest förekommande grundämnet i jordskorpan finns det sammanlagt endast sex molekyler med kol-fluorbindning i naturen. Så de här organofluorinerna är snarare undantag, det verkar som om evolutionen inte har velat eller kunnat skapa dem.
Men med avancerade syntesmetoder går det att tillverka organofluoriner på konstgjord väg. De används bland annat inom livsvetenskaperna. 20 procent av alla moderna läkemedel är organofluoriner, exempelvis den antidepressiva medicinen Prozac och cancerbehandlingen Iressa.
– Kol-fluorbindningen är jättestark. En viss mängd av läkemedlen bryts vanligtvis ned innan det börjar verka och det är naturligtvis inte bra eftersom det belastar kroppen. På det sättet är organofluoriner intressanta eftersom de inte kan brytas ned så lätt. De är också bra för att man kan modifiera egenskaper för läkemedel på ett fördelaktigt sätt.
Selektiva reaktioner
I ett projekt med anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse samarbetar Kálmán J. Szabós forskargrupp med fyra andra forskargrupper från Stockholms universitet, Karolinska Institutet och Uppsala universitet. Projektet handlar främst om grundforskning men tar också sikte på tillämpningar.
Tillsammans vill man skapa nya syntesmetoder för att skräddarsy den typ av komplicerade organofluoriner som är viktiga i utveckling av nya läkemedel och i klinisk diagnostik med så kallad positronemissionstomografi, PET. I projektet ingår framtagning av säkra och stabila reagenser för fluorering och användning av katalytiska metoder, berättar Kálmán J. Szabó.
– I det här arbetet använder vi katalysatorer som gör reaktionerna snabbare men framförallt mer selektiva. Selektivitet är ett nyckelord eftersom det handlar om att ta fram molekyler för läkemedel och diagnostik. I slutändan behöver vi en enda substans med mycket hög renhetsgrad.
PET och fluor-18
PET används inom vården bland annat för tidig diagnostik av neurologiska sjukdomar som Parkinson och Alzheimers sjukdom. I kontrastvätskan som injiceras i patienterna används den radioaktiva isotopen fluor-18 för märkning av radioaktiva spårmolekyler. Det kan till exempel vara en molekyl som selektivt binder till proteinaggregat som uppstår vid Alzheimers sjukdom. Isotopen emitterar positroner som registreras av PET-kameran.
PET är en fantastiskt kraftfull metod, konstaterar Kálmán J. Szabó, men utmaningen är att varje sjukdom kräver specifika molekyler märkta med fluor-18.
– Vårt jobb handlar om framställning av nya fluor-18-märkta spårsubstanser för PET för att studera biokemiska processer i kroppen. I samarbetet med forskargruppen på Karolinska Institutet vill vi hitta helt nya metoder för PET-kemi och märkning som klarar att få fram de här substanserna på ett effektivt sätt. Vi har många idéer så vi får vi se vad vi lyckas med.
Eftersom fluor-18 inte förkommer i naturen räcker det med mycket små mängder av spårmolekyler i PET-undersökningen. Hade det funnits en naturlig bakgrundsstrålning av fluor-18 hade doserna i kontrastsubstansen behövt vara mycket högre.
– Det handlar om nanogram-mängder av märkta molekyler för att få en bra bild av sjukdomens utbredning. Jättebra för patienterna som inte får skador av undersökningen, men det är också en väldigt stor utmaning för oss kemister att jobba med så här mikroskopiska mängder av substanser, säger Kálmán J. Szabó.
Stark fluorforskning
Anledningen till att organofluoriner är så svåra att skapa, både för naturen och människan, är bland annat att fluoridjoner har egenskaper som ger dem mycket låg reaktivitet, förklarar Kálmán J. Szabó.
– Ibland säger man att fluor är en liten atom med stort ego. Den är väldigt annorlunda och det kräver en hel del nytänkande och nya metoder för organisk syntes. Det är komplicerade mekanismer som måste samverka för att få den effektivitet som man vill ha. Därför tar vi hjälp av kvantkemisk datormodellering, dels för att försöka förklara de fenomen som vi ser i labbet, dels för att göra förutsägelser om vad man skulle kunna använda metoderna till.
Projektet vill bidra till att etablera en stark fluorforskning i organisk kemi i Sverige, avrundar Kálmán J. Szabó.
– Det finns inte så mycket utöver det vi gör. Vi funderade länge på den här projektidén som är mycket omfattande och kräver att flera forskargrupper med olika färdigheter samarbetar. Nu blev det möjligt, tack vare det här projektanslaget.
Text Susanne Rosén
Bild Magnus Bergström
