Genetiska skillnader är viktiga för att förstå hur celler beter sig. Mutationer kan till exempel göra att vissa cancerceller är mer aggressiva än andra eller känsliga mot ett visst läkemedel.

Men genetiken ger inte hela förklaringen till cellers beteende. Även celler med identiska gener kan nämligen reagera olika när de utsätts för samma sak. Om genetiskt lika cancerceller utsätts för en behandling som de borde dö av, baserat på sina gener, kan en liten andel av cellerna reagera annorlunda än de andra och på så sätt undkomma behandlingen.

Vicent Pelechano och hans forskargrupp vid SciLifeLab i Stockholm undersöker vilka molekylära mekanismer som ligger bakom det.

– Vi försöker hitta och förstå de små, icke-genetiska, skillnader som finns mellan celler och gör att de kan bete sig olika. Vi hoppas att den kunskapen kan ligga till grund för nya behandlingar som förhindrar att cancerceller blir toleranta mot läkemedel, säger Vicent Pelechano.

För att hitta svar på sina frågor undersöker gruppen celler på helt nya sätt. Att utveckla nya metoder är därför ett viktigt arbete i labbet, där forskarna kombinerar molekylärbiologi med sekvenseringsbaserade tekniker och bioinformatik. Metoderna görs också tillgängliga för andra.

– Vi studerar främst cancer, men de här mekanismerna är viktiga även inom andra områden, som i neurodegenerativa sjukdomar och bakterier. Genom att utveckla metoder ökar vi inte bara vår egen förståelse utan kan också bidra till att föra andras forskning framåt.

Riskabelt område

Celler styr sitt beteende via genuttrycket, det vill säga processen när genernas DNA-sekvens överförs till arbetskopian RNA, som sedan avläses för att bilda proteiner. Vicent Pelechanos grupp undersöker flera steg i den processen, däribland avläsningen av RNA.

När RNA-molekylerna har använts behövs de inte längre och bryts ned. Länge trodde forskarna att nedbrytningen började först när RNA-molekylerna hade lästs av färdigt. Men i sin tidigare forskning har Vicent Pelechano visat att nedbrytningen börjar i RNA-molekylens ena ände medan den andra änden fortfarande fungerar som mall för proteinproduktionen.

Med en metod som sekvensbestämmer RNA-molekyler under nedbrytning, kan forskarna nu studera nedbrytningsprodukterna för att få en bild av hur proteinerna bildas.

– Eftersom många cancerceller är väldigt beroende av sin proteinproduktion för att kunna växa snabbt, vill vi se om det finns något i den processen som kan utnyttjas för att döda cellerna. Det är ett ganska outforskat område och kanske lite riskabelt forskningsmässigt, men nu har vi verktyg för att undersöka det.

Cellerna tappar minnet

Cellers förmåga att minnas står i fokus för ett annat av gruppens projekt. Det har nämligen visat sig att om en cell behöver läsa av en viss gen för att försvara sig mot ett läkemedel, då kan cellen andra gången den utsätts för läkemedlet minnas det och försvara sig snabbare.

Under sin första period som Wallenberg Academy Fellow studerade Vicent Pelechano detta i jästceller. Gruppen har sedan gått vidare till mänskliga celler, där de genom att slå ut gener och se hur det påverkar cellernas minne, försöker hitta faktorer som påverkar processen.

”Anslaget har varit avgörande för att kunna etablera mitt labb här i Sverige. Nu ger det mig ekonomisk möjlighet och självförtroende att göra mer forskning som får ännu större genomslag”

– Vi har identifierat några proteiner som får cellerna att svara mindre snabbt andra gången. Nu försöker vi förstå hur det går till, för det här är proteiner som inte har kopplats till den här processen tidigare.

Förhoppningen är att kunna minska aktiviteten av vissa proteiner mellan en första och andra omgång av en läkemedelsbehandling, för att på så sätt slå ut cellens minne och göra dem känsliga mot behandlingen igen.

Fixade covid-test

I början av år 2020 fick Vicent Pelechano besök av en kollega från Kina. Kollegan berättade om ett coronavirus som spreds i landet och att mätning av kroppstemperatur var den metod som användes för att hitta smittade personer. Vicent Pelechano insåg att det fanns bättre sätt och bestämde sig för att hjälpa till.

Tillsammans med några kollegor modifierade han en känd teknik för att mångfaldiga genetiskt material till att fungera för det nya coronaviruset. I april 2020 publicerade de resultatet – ett test som kan utföras utan avancerad utrustning och inom en halvtimme visar med ett färgomslag om provet är positivt. Till Vicent Pelechanos glädje har det kommit till användning.

– Det känns bra att vi kunde använda vår kunskap för att hjälpa människor, det är inte ofta vi grundforskare kan bidra på ett så direkt sätt.

Arbetet med covid-testet är ett exempel på något han gillar med miljön på SciLifeLab – att personer med olika bakgrund möts och utbyter idéer. Vicent Pelechano flyttade till Stockholm år 2016 efter att ha forskat i sju år vid EMBL i Tyskland. Nu har hans forskargrupp här vuxit till sjutton personer.

– Att etablera ett välfungerande labb handlar inte bara om att bygga upp produktionskapacitet utan också om att utbilda och att skapa en atmosfär så att människor gillar att komma till arbetet. Jag har fått möjligheten att göra det här och det är jag väldigt tacksam för.

Text Sara Nilsson
Bild Magnus Bergström