Nya insikter om utvecklingen av multipel skleros

Forskare vid Karolinska Institutet ska undersöka vilken roll en av hjärnans vanligaste celler, oligodendrocyterna, har vid multipel skleros. Nya rön visar ett oväntat samspel med immunsystemet. 

Projektanslag 2019

Insights on the role of oligodendroglia in the origin and progression of multiple sclerosis

Huvudsökande:
Docent Gonçalo Castelo Branco

Medsökande:
Karolinska Institutet
Tomas Olsson

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Beviljat anslag:
34 000 000 kronor under fem år

Cirka 2,5 miljoner människor i världen lever med multipel skleros, MS. Sjukdomen innebär att immunförsvarets vita blodkroppar attackerar ämnet myelin som omger nervtrådarna i hjärnan. 

Myelin är ett fettrikt ämne som ligger likt en isolering kring nervtrådarna, mycket likt den isolering som finns runt elektriska kablar. Isoleringen gör det möjligt för de elektriska nervsignalerna att färdas snabbare. Men när myelinet skadas försvåras kommunikationen och signalerna saktar ned, vilket ger de symtom som MS-patienterna lider av. 
Symtomen uppstår dock i skov. Cellerna som tillverkar myelinet, oligodendrocyterna kan i perioder regenereras från sina förstadieceller, vilket ger en förbättring. 

– Men så småningom avtar dock skoven hos många patienter och symtomen blir kroniska. Oligodendrocyterna regenereras inte lika effektivt och förstadiet till dem kan i vissa fall försvinna från hjärnan, säger Gonçalo Castelo Branco som leder projektet.

Nu vill forskarna förstå varför detta sker. Svaret kan finnas i ett nyligen upptäckt samspel mellan oligodendrocyter och immunceller.

Vanligaste celltypen

Oligodendrocyter är en av de vanligaste celltyperna i hjärnan och ryggmärgen. År 2016 publicerade Gonçalo Castelo Brancos forskargrupp en studie som visade att det finns en större mångfald av oligodendrocyter än man tidigare anat. 

Två år senare kunde de visa att en del oligodendrocyter hade förmågan att förändras genom att interagera med immuncellerna. 

– Det var mycket oväntat. Vissa av oligodendrocyterna och även förstadiecellerna hade börjat härma immuncellerna. Gener som var påslagna hos immuncellerna slogs även på av dessa celler. 

Förändringen gav dem förmågan att anta vissa egenskaper från immuncellerna. Bland annat kunde de, likt immuncellerna, städa upp skadat myelin och även kommunicera med immuncellerna. I det nya projektet hoppas forskaren bättre förstå varför detta sker och vad det innebär för sjukdomen. 

Hjältar eller skurkar

Bland ledtrådarna finns en molekyl som immuncellerna utsöndrar som visat sig påverka oligodendrocyterna. Detta har bekräftats av en amerikansk forskargrupp som även visat att påverkan har lett till en minskad förmåga att producera myelin. 

– Men vi vet inte säkert om den förändrade funktionen ökar hastigheten i sjukdomens utbredning, eller om det kan ha en hejdande påverkan. 

Forskarna har flera och motsatta teorier: antingen försöker cellerna härma immunförsvarsceller för att förmå dem att upphöra med sin attack. Eller så börjar de delta i attacken och ökar aggressiviteten av sjukdomen.  

– Själva upptäckten av att oligodendrocyterna härmar immuncellerna öppnade ett nytt fält. Nu tar vi oss an detta i samarbete med en annan forskargrupp vilket ger viktiga synergier. Tillsammans kan vi närma oss en förståelse, säger Gonçalo Castelo Branco. 

I projektet som stöds av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse deltar även Tomas Olssons forskargrupp vars expertis finns inom klinisk och experimentell neuroimmunologi. Även deras forskningsfokus är multipel skleros.

Tekniken gör det möjligt

Bland forskarnas viktigaste verktyg finns encellssekvensering. Med den tekniken kan en enstaka cells RNA analyseras för att forskarna ska se vilka gener som är aktiva i cellen. Tekniken har utvecklats av bland andra Sten Linnarsson på KI som också samarbetar med Gonçalo Castelo Brancos forskargrupp.

– Det har inte varit möjligt att genomföra denna forskning tidigare. Men i dag finns teknologierna tillgängliga. Dessa ger oss stora mängder information, vilket i sig är utmanande att hantera. Därför krävs även att vi har kunskap inom bioinformatik i gruppen. 

En ytterligare utmaning är svårigheten att genomföra studier i människa. Hittills har forskargruppen koncentrerat sig till musmodeller som till stor del efterliknar människan. Vissa försök har även gjorts på sparade cellprover från avlidna MS-patienter. 

– För att förstå mekanismerna är det viktigt att använda modeller, men vi måste alltid vara medvetna om att där finns skillnader. Att genomföra denna typ av undersökningar i levande människor är dock närmast en omöjlighet. 

Större roll än man anat

De senaste decennierna har forskarna lärt oss mycket mer om hur hjärnan fungerar. Ett exempel på detta är hur de olika neurodegenerativa sjukdomarna Parkinson, Alzheimers sjukdom och MS påverkar inte bara en utan flera olika typer av celler. 

– Men de senaste åren har flera artiklar publicerats som undersökt oligodendrocyternas roll vid Parkinson och Alzheimers. Ännu vet vi inte vilken roll de har men den verkar vara viktigare roll än vi tidigare trodde. Det finns även andra typer av celler, som astrocyter, som kan vara mer involverade än vad vi tidigare trott.

Ny kunskap kan leda till nya sätt att behandla MS. I dag riktas behandlingen mot immuncellerna men i framtiden kan även oligodendrocyter bli aktuella mål. 

– Målet med vårt arbete är att på sikt ta fram kunskaperna som leder till bättre läkemedel som kan bromsa eller helt hindra utvecklingen av multipel skleros. Det är utmanande men även oerhört spännande, säger Gonçalo Castelo Branco.

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström