Nya läkemedel ska bekämpa alkoholberoende

Hur kan det komma sig att vissa människor utvecklar ett alkoholberoende när andra med samma vanor inte gör det? Som Wallenberg Clinical Scholar vill Markus Heilig klarlägga vilka mekanismer i hjärnan som orsakar beroendeutveckling. 

Markus Heilig

Professor i psykiatri

Wallenberg Clinical Scholar 2019

Lärosäte:
Linköpings universitet

Forskningsområde:
Behandling av beroendesjukdomar

Markus Heilig beskriver beroendesjukdomar som extremt stigmatiserande för de som drabbas. Fortfarande lever förlegade föreställningar vidare som likställer beroendeproblem med en dålig karaktär, trots att forskningen visar annorlunda. 

– Vi behöver få fler att förstå att alla bär på de mekanismer som beroendemedel utnyttjar för att göra oss beroende. Först med den insikten kommer fler att förstå och acceptera beroende som en sjukdom, säger Markus Heilig. 

Tillbaka till noll

Forskningen kring beroendesjukdomar är komplex. Stora framsteg som gjorts inom grundforskningen har inte följts av bättre behandlingsmöjligheter. Markus Heiligs genombrott kom när han valde att ta ett steg tillbaka för att ifrågasätta vanligt använda djurmodeller av beroende.  

– Även vi använde tidigare de här modellerna, men ett antal läkemedelskandidater som baserats på dem har misslyckats i klinisk utveckling. Därför bestämde vi oss inom min grupp att återvända till ritbordet för att se vad vi hade missat, säger han. 

Han tog sin utgångspunkt i de senaste tjugo årens kartläggning av hjärnans belöningsmekanismer. Vad är det som, rent biologiskt, skiljer den majoritet som kan välja bort alkohol från den minoritet som hellre väljer att fortsätta dricka?

I djurmodeller kunde hans forskargrupp visa hur de allra flesta råttor valde bort alkohol när det fanns andra alternativ till belöning. Men också att vissa av dem inte gjorde det, trots att det fanns andra belöningar tillgängliga – och inte heller när alkoholen följdes av negativa konsekvenser i form av elstötar.

Nästa steg blev att söka efter skillnader i gen-uttryck i hjärnan hos de olika råttorna. Forskarna undersökte en rad olika centra i hjärnan som tros ha betydelse för beroende, och bara på en plats såg de en tydlig skillnad: i centrala amygdala. Denna del tros ha en viktig roll i hanteringen av rädsla och stress, och här omvandlas yttre intryck till beteendemässiga förändringar. 

Särskilt en gen uttrycktes i lägre nivåer hos de djur som valde alkohol. Genen styr halten av ett protein i hjärnan som avlägsnar signalsubstansen GABA från synapserna. Minskar detta protein så ackumuleras istället signalsubstansen. När forskarna slog ut genen hos de djur som tidigare valt sockervatten så ökade nivån av GABA och även de övergick då till att välja alkohol som belöning.

Upptäckten publicerades i tidskriften Science år 2018, där Heiligs forskargrupp också kunde visa hur samma gen uttrycktes i lägre nivåer hos avlidna som varit alkoholberoende.

Mot ett läkemedel

Heiligs förhoppning är att upptäckten kan bidra till att utveckla bättre läkemedel. Men arbetssättet han tänker sig är inte att direkt gå till en större klinisk studie, utan att återigen ta ett steg tillbaka för i laboratorieexperiment visa att resultaten från djurforskningen även stämmer hos människor. 

Anslaget som Wallenberg Clinical Scholar gör det möjligt att genomföra försöken, och samarbeten med läkemedelsföretag ger gruppen tillgång till molekyler som påverkar de mekanismer man upptäckt. Efter att ha tagit del av forskarnas resultat har två företag identifierat molekyler som påverkar den aktuella transmittormekanismen. Under kontrollerade former undersöks nu om dessa kan påverka kommunikationen i amygdala hos människor. 

–  Läkemedelsforskning är ett område med extremt hög risk att misslyckas. Experimentell medicin kan ge oss mer kunskap och ett stöd för att gå vidare till den stora investering som en fullskalig klinisk studie kommer att innebära, säger han. 

Under försöken används bland annat funktionell magnetresonanstomografi

(fMRI) för att mäta och jämföra aktiviteten i hjärnan hos försökspersonerna. Visar det sig att molekylen påverkar hjärnaktiviteten hos människor på samma sätt som hos råttor är det dags att ta steget mot riktiga kliniska prövningar.

Heiligs forskargrupp har använt samma arbetssätt i ett parallellt projekt för att utveckla en läkemedelskandidat mot posttraumatiskt stressyndrom, PTSD. I samarbete med en tidigare medarbetare som nu leder en egen forskargrupp, Dr. Leah Mayo, och läkemedelsföretaget Janssen initierades nyligen en fas två-studie.

– Vår uppgift inom akademin är att identifiera sjukdomsmekanismerna genom grundforskning och hitta biomarkörer. Därefter är det dags att hitta en partner inom läkemedelsindustrin som kan ta steget vidare, eftersom det är ett steg som inte riktigt passar akademin, säger Markus Heilig. 

”I de allra flesta fall misslyckas den sortens högriskforskning som vi arbetar med. Men när den lyckas så sker stora framsteg. Wallenberg Clinical Scholar ger den sortens fria tyglar som krävs för att nå dit. ”

Patienterna ger drivkraften

När Markus Heilig rekryterades till Linköpings universitet 2015 så ledde han ett stort forskningsprogram vid National Institutes of Health (NIH) i USA. Där hade han nått internationell ryktbarhet för sina framsteg inom beroendemedicin men samtidigt så saknade läkaren i honom arbetet med patienterna. 

– Jag längtade helt enkelt tillbaka till riktig sjukvård. När jag fick möjligheten att starta upp på nytt i Linköping, med en stor frihet i forskningen, tillsammans med ett kliniskt arbete så var valet enkelt, säger han. 

I sjukvården möter han patienter med drog- och alkoholberoende och där hittar han även sin inspiration och drivkraft till forskningen. 

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Anna Nilsen, Peter Holgersson, Mikael Sjöberg