Vilken roll spelar signalämnet NO-ferroheme i den process som gör att våra kärl vidgar sig och blodtrycket sjunker? Det är en av de frågor som Jon Lundberg och hans forskarkollegor vid Karolinska Institutet tagit sig an. Målet är att bidra till bättre behandlingsmetoder för hjärt-kärlsjukdomar.
Projektanslag 2024
Novel Nitric Oxide Signaling Modalities for Cardiovascular Therapeutics
Huvudsökande:
Professor Jon Lundberg
Medsökande:
Karolinska Institutet
John Pernow
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
31 000 000 kronor under fem år
För snart trettio år sedan fick tre amerikanska forskare Nobelpriset för sin upptäckt att gasen kväveoxid fungerar som en signalmolekyl i hjärt-kärlsystemet.
– Innan dess var kväveoxid mest något man förknippade med föroreningar och inte med reglering av blodflöde eller kontroll av blodtryck, säger Jon Lundberg, professor i farmakologi.
Tillsammans med sin forskargrupp på Karolinska Institutet utmanar han nu Nobelpristagarnas upptäckt om att kväveoxid signalerar fritt.
KI-forskarnas hypotes är att kväveoxid, NO, istället binds till järnet i en fri hemgrupp – en grupp utan protein – och bildar ett nytt signalämne, NO-ferroheme. Det nya signalämnet är en stabilare förening än den mer flyktiga kväveoxiden som lätt förstörs i blodet eller på sin väg från en cell till en annan.
Hypotesen formulerades 2017 av Jon Lundbergs kollega Andrei Kleschyov och ligger till grund för den forskning som Jon Lundberg och hans forskargrupp på Karolinska Institutet nu bedriver med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.
Som en dykare i en hajbur
För att visualisera sin forskning tar Jon Lundberg upp ett papper med en skiss av en dykare i en hajbur. Med den bilden vill han förklara NO-ferrohemets styrka. Tack vare att kväveoxiden är bunden och befinner sig inuti den fria hemgruppen skyddas den från att förstöras, likt en dykare i en hajbur.
– Det vi nu vill undersöka är hur kroppseget NO-ferroheme bildas, var i kroppen det finns och exakt hur det signalerar, säger han.
Målet med forskningen är att den ska kunna leda till nya och förbättrade behandlingar av hjärt-kärlsjukdom och typ-2 diabetes.
En av flera tekniker som används i labbet är elektronspinnresonans, EPR, där forskarna kan mäta ämnen med oparade elektroner, som till exempel NO-ferroheme.
Många av experimenten görs på möss och råttor. Ett av resultaten visar bland annat att NO-ferroheme bidrar till att utvidga djurens blodkärl och därmed förbättrar blodflödet. Genom kontrollexperiment har forskarna också sett att NO-ferroheme direkt aktiverar enzymet guanylylcyklas.
– Det innebär att NO-ferroheme direkt och i sig själv kan betraktas som en signalsubstans, säger Jon Lundberg.
Samspel mellan röda blodkroppar och nitrat
Ett annat fokusområde handlar om samspelet mellan röda blodkroppar och ämnet nitrat, som bland annat finns i grönsaker som rödbetor, spenat och fänkål.
När vi sväljer grönsaker eller dricker rödbetsjuice tar kroppen upp nitratet och huvuddelen hamnar så småningom i spottkörtlarna och kommer ut i saliven.
Munnens bakterier omvandlar sedan nitrat till nitrit, som i nästa steg omvandlas till kväveoxid ute i kroppen – med vidgade blodkärl och förbättrat blodflöde som följd. Det krävs inget syre för att kunna bilda kväveoxid från nitrat, till skillnad från det kväveoxid som kroppen själv bildar via så kallad NO-syntas.
Det har även visat sig att intag av nitrat kan stimulera röda blodkroppar till att ge ifrån sig en hjärtskyddande substans då de utsätts för syrebrist. Det skulle kunna ha stor betydelse vid till exempel hjärtinfarkt.
– Vi trodde inte att det var möjligt att nitrat kunde bilda NO-ferroheme inuti röda blodkroppar och sedan ge ifrån sig en vävnadsskyddande substans. Men vi hade fel. Att bli motbevisad är bland det bästa jag vet som forskare, säger Jon Lundberg.
Jon Lundberg och hans forskargrupp har också upptäckt att nitrat minskar musklernas syreförbrukning vid fysiskt arbete så att samma typ av arbete kan utföras med mindre syreåtgång. Idrottare världen över använder numera nitrat som prestationshöjare.
Nytt forskningsspår
Forskargruppen består av tolv personer plus tre professorer som delar på det övergripande ansvaret. Ett perfekt antal, anser Jon Lundberg. Hans erfarenhet är att små forskargrupper överlägset är mest effektiva.
Kardiologen John Pernow leder den andra forskargruppen i projektet. Den består av åtta personer och gruppens uppgift är att hitta sätt att stimulera frisättning av kväveoxid från röda blodkroppar.
Den grupp som Jon Lundberg leder har också hittat ett nytt forskningsspår. Det gäller tarmbakteriers möjlighet att bilda skyddande kemiska föreningar med hjälp av nitrat och järn i kosten.
Genom att mata möss med en kombination av nitrat och icke-hemjärn, järn som finns i vegetabiliska produkter, gjorde forskarna en intressant upptäckt. Kombinationen har visat sig bidra till en ökad halt av en annan biologiskt aktiv kväveoxidförening med skyddande effekter på hjärtkärlsystemet. I möss som helt saknar bakterier bildas inte dessa föreningar.
I en uppföljande studie vill forskarna ta reda på om intag av nitratrika grönsaker och nötter – som innehåller järn – leder till mätbara nivåer av skyddande kemiska föreningar även hos människor.
– Det vi sett hos mössen är smått revolutionerande. På sikt hoppas vi att upptäckten ska kunna förebygga utvecklingen av till exempel högt blodtryck, leverförfettning och diabetes, säger Jon Lundberg.
Text Ylva Carlsson
Foto Magnus Bergström
