På jakt efter kroppens egna bakteriedödare

Allt fler bakterier är resistenta mot antibiotika. I framtiden krävs nya sätt att bekämpa dem. En väg kan vara att utnyttja våra egna antikroppar. I Lund och Zürich tar forskare nu fram metoder för att detaljstudera samspelet mellan antikropp och bakterie.

Projektanslag 2016

Characterization of the antibody response against epitopes at the core of host-bacteria relationships: the protein-protein interaction interfaces

Huvudsökande:
Johan Malmström, professor i infektionsmedicin

Medsökande:

Lunds universitet
Lars Björck
Oonagh Shannon
Pontus Nordenfelt

Zürichs universitet
Lars Malmström

Lärosäte:
Lunds universitet

Beviljat anslag:
16,6 miljoner kronor under två år, med möjlighet till förlängning med tre år

Varje år dör omkring 700 000 människor av infektioner som inte kan behandlas. De har drabbats av bakterier som är resistenta mot dagens mediciner. Problemet växer explosionsartat – om 30 år kan det handla om 10 miljoner döda om året, om vi inte får bukt med problemet. Resistensen måste bromsas, men vi behöver också hitta nya sätt att bekämpa sjukdomsbakterierna.

Runtom i världen arbetar ett stort antal forskargrupper med just det. En av dem finns vid Lunds universitet. I ett nytt projekt med anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse samarbetar Lundaforskare med kollegor i Zürich för att studera hur människans egna antikroppar skyddar oss mot bakterier. På sikt vill de lista ut hur man kan göra antikropparna ännu bättre.

Idéer om virus förs över på bakterierna

Antikropparnas roll är främst att markera bakterien, och locka dit det övriga immunförsvaret. Antikropparna binder till proteiner som är en del av den infekterande organismen, eller som sitter fast på den. Det här samspelet mellan antikroppar och ytproteiner vet forskare redan ganska mycket om – men främst vad gäller virus. Bakterierna är mer komplicerade, och inte alls lika utforskade.

– Så vi lånar idéer från virusfältet och överför dem till bakteriefältet med hjälp av ny teknik. Och det är bråttom. Antibiotikaresistensen är klart oroväckande, säger Johan Malmström.

Han arbetar vid Lunds universitets avdelning för infektionsmedicin och leder projektet om antikroppars bindning till bakteriers yta.

Skillnaden mellan lindrig sjukdom och död

Gruppen i Lund och Zürich studerar så kallade grupp A-streptokocker, bakterier som ibland leder till lindriga hudinfektioner, ibland till dödlig blodförgiftning. Varför vissa människor blir svårt sjuka och andra inte, beror på hur effektiva antikropparna är.

– Vid bakteriernas yta fäster ett stort antal proteiner. Vår tidigare forskning har visat att de sticker upp från ytan som en skog, och vid varje träd binder massor av antikroppar på ett väldigt strukturerat sätt. Det är otroligt mycket mer komplext än vi först trodde, och det var den upptäckten som la grunden till det här projektet.

I en människas kropp kan det finnas upp till 10 miljarder olika antikroppar. Flera av dem binder till grupp A-streptokocker, men varje antikroppstyp kan bara binda på ett specifikt ställe. På vissa ställen är det trångt och svårt att fästa. Dessutom har antikroppstyperna olika förmåga att fästa. De mest effektiva antikropparna lär alltså vara de som passar in på ett ställe där det inte är alltför trångt, och som dessutom binder hårt. Målet är att hitta dem, så att de på sikt kan utvecklas till nya vacciner eller läkemedel.

Antikroppar kartläggs och testas

I ett första steg fokuserar forskarna på ett enda protein från streptokockernas yta. De ska hitta de antikroppar som fäster bäst på det, kartlägga deras uppbyggnad och exakt hur de binder. För det här utvecklar forskargruppen nya analysmetoder byggda på masspektrometri, en teknik för att sortera proteiner efter deras massa. Dessutom krävs avancerad bioinformatik. Matematiska metoder och datormodeller gör det möjligt att analysera enorma mängder information.

– Datamängden är helt brutal, säger Johan Malmström.

Antikropparna som kartlagts ska testas både i celler och i möss. Antingen vaccineras mössen så de börjar tillverka egna antikroppar av den typ man vill studera, eller injiceras de med färdiga antikroppar.

I ett sista steg kommer forskarna att ta den nya kunskapen och de nya teknikerna, och testa dem på andra proteiner och bakteriegrupper.

Nya metoder ska kunna användas storskaligt

– Vi har spänt bågen rejält och ska göra svåra saker, sådant som inte går att slå upp i en bok utan som kräver helt nya tekniker. Efter det här första proteinet finns minst tvåhundra andra ytproteiner som vore intressanta att studera, därefter minst fyrtio andra sjukdomsframkallande bakterier… Vi hinner ju inte göra allt det där. Men ett mål med forskningsprojektet är just att ta fram nya metoder, för att i stor skala kunna studera olika bakteriers interaktion med antikroppar.

I framtiden kan det bli möjligt att med hjälp av avancerade datormodeller räkna ut vilka former på antikroppar som skulle ge den absolut bästa bindningen, och skräddarsy dem. Allt mer viktig forskning görs i datorn, konstaterar Johan Malmström.

– Men det blir inte bra om man enbart forskar i datorn. Man måste ju göra experiment också. Därför är jag väldigt nöjd med att ha fått ihop en så bred grupp forskare. Jag tror att Stiftelsen har väldigt rätt i sin idé: man måste satsa på forskargrupper som är mycket större än vad som normalt finns i ett enda lab.

Text Lisa Kirsebom
Bild Magnus Bergström

 

Mer om Johan Malmströms forskning