Permanent stoppad celldelning kan bana väg för ny cancerterapi

Projektanslag 2013

Novel treatment of advanced melanoma by targeted pro-senescence therapy combined with immunotherapy

Huvudsökande:
Lars-Gunnar Larsson, professor i tumör- och cellbiologi

Medsökande:
Johan Hansson
Rolf Kiessling
Galina Selivanova
Margareta Wilhelm
Klas Wiman

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Beviljat anslag:
33,6 miljoner kronor under fem år

Stekande sol i trädgården, på uteserveringen och vid sandstränderna. Svenskar är ett soldyrkande folk och klär gärna av sig så fort solens strålar tittar fram. Och solandet har vissa goda hälsoeffekter. Solen ger kroppen ett tillskott av D-vitamin, som bland annat kopplas till ett utökat skydd mot prostatacancer och en del andra cancerformer. Men nutidens rikliga solbadande har också en allvarlig baksida, säger Lars-Gunnar Larsson, professor i tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet.

– Förr hade folk på sig kläder och hattar i solskenet och bönder som arbetade ute på åkern skyddade sig ordentligt. Nu kan människor ligga avklädda i flera timmar på stranden, ett beteende som förklarar ökningen av melanom.

Ständiga mutationer i hudcellerna

Hudceller har en hög mutationsfrekvens framför allt på grund av strålningen från solen. De allra flesta mutationer är helt ofarliga, men om mutationer sker i cancergenerna BRAF eller RAS startar utvecklingen av godartade tumörer, så kallade nevi eller leverfläckar, som länge fram kan utvecklas till elakartade melanom.

Fast cellerna har en egen försvarsmekanism mot sådana händelser. De kan dela sig ett visst antal gånger, men efter det kraschar cellen i ett tillstånd som kallas senescens, som innebär att cellen permanent slutar att dela sig. Olika försvarssystem aktiveras som förbjuder cellen att ytterligare dela sig.

– Det blir en ”dead end” som innebär att en tumörcell inte kan fortsätta att växa, säger Lars-Gunnar Larsson.

Men ibland inträffar något som gör att cellen lyckas överlista senescensmekanismen. Försvarssystemet slutar fungera och den godartade tumören förvandlas till en elakartad, malign, tumör. En sådan händelse är aktiveringen av genen Myc.

Vanlig cancergen inblandad

Lars-Gunnar Larsson har genom åren blivit specialist på Myc, som är en motståndare till den kända anti-cancergenen p53 och som i likhet med denna är inblandad i väldigt många cancerformer. Myc:s huvuduppgift är att hålla celler delande. Om exempelvis en cell behöver dela sig under den embryonala utvecklingen eller för att ersätta förbrukade celler i vuxen ålder så kommer kommandot från signaler som aktiverar Myc. Myc kontrollerar tio till femton procent av alla gener i människans arvsmassa, som tillsammans alla behövs för celltillväxt.

När senescens inträffar, den fas där cellen slutar dela sig och all tillväxt avstannar, stängs Myc av. Det är helt normalt. Men om cellen ändå fortsätter att dela sig kan det bero på att försvarssystemet har misslyckats med att stänga av Myc. Det har alltså uppstått ännu en mutation och en tumörsuppressor har slagits ut som annars skulle hålla Myc under kontroll. Processen går vidare och riskerar att ta steget över till invasiv cancer, en aggressiv sjukdomsfas.

Larsson och andra forskare har i djurmodeller kunnat visa att tumörceller ofta är helt beroende av Myc. Stängs Myc av eller om p53 aktiveras så slutar cellerna omedelbart att växa och man får tillbaka senescens-tillståndet.

Hopp om nytt läkemedel

För att dra nytta av den nya kunskapen ska sex KI-forskare, specialiserade bland annat på hudcancer, immunologi, Myc-genen och p53-genen, samarbeta i ett projekt finansierat av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse.

De arbetar nu på att hitta olika vägar att stänga av eller inaktivera Myc och på sikt är förhoppningen att kunna utveckla ett läkemedel som hämmar Myc. Andra forskare inom teamet utvecklar läkemedel som aktiverar p53.

– Många cancerläkemedel går ut på att ta död på själva tumören genom programmerad celldöd. Det känns säkrast, men tyvärr blir många tumörer resistenta och vägrar att dö. Den nya behandlingen skulle kunna ses som en plan B. Om cellen vägrar att dö så säger vi: ”okej, du tänker inte dö, så då får du leva, men du får aldrig mer dela dig”.

Visionen är att den framtida behandlingsformen, som fått det nya namnet senescensterapi, ska kunna kombineras med de skräddarsydda, målinriktade terapier som har utvecklats mot exempelvis BRAF-genen under senare år och som varit framgångsrika, men där det idag finns problem med utveckling av resistens.

En av huvudidéerna med projektet är att senescensterapi ska kunna samverka med immunterapi, som försöker stimulera kroppens eget försvarssystem att bekämpa tumörcellerna. De senescenta cellerna har egenskapen att de utsöndrar molekyler som lockar till sig immunceller. Immuncellerna kan i sin tur döda tumörceller som blivit resistenta mot behandling. Då skulle man aldrig behöva oroa sig för risken att tumörcellerna vaknar till igen ur sin slumrande senescenstillvaro.

– Det är en tilltalande tanke att använda flera olika angreppssätt för att kunna åstadkomma en riktigt effektiv behandling. Lyckas vi stänga in tumörcellerna och täppa igen tre flyktvägar samtidigt så ska det åtminstone teoretiskt sett vara svårt för dem att sprida sig, men det återstår att visa, säger Lars-Gunnar Larsson.

Text Nils Johan Tjärnlund
Bild Magnus Bergström