Immundämpande läkemedel är den enda behandling som finns för inflammatorisk tarmsjukdom, IBD. Men mindre än hälften blir hjälpta och behandlingen kan ge ökad risk för infektioner och cancer. Därför byter forskarna strategi och söker nu sätt att stärka slemhinnans egen förmåga att läka och återställa tarmens balans.
Projektanslag 2024
A Spatially Functional Atlas of the Healing Intestinal Barrier: Implications for Inflammatory Bowel Diseases
Huvudsökande:
Eduardo Villablanca, professor i gastrointestinal immunologi
Medsökande:
Karolinska Institutet
Charlotte Hedin
KTH
Stefania Giacomello
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
26 000 000 kronor under fem år
I Sverige beräknas cirka 65 000 personer lida av inflammatorisk tarmsjukdom, IBD. Förkortningen är ett samlingsnamn för flera olika sjukdomar som ger inflammation i tarmen. Bland dem finns Crohns sjukdom, ulcerös kolit och mikroskopisk kolit som alla ger svåra problem med smärtor och diarré.
– Som de flesta andra hade jag tidigare ingen aning om hur mycket IBD-patienter kämpar i sin vardag. Men föreställ dig att du får magsmärtor varje timme, du måste hela tiden tänka på vad du äter, och ständigt vara medveten om var närmaste toalett finns, säger Eduardo Villablanca, professor i gastrointestinal immunologi vid Karolinska Institutet.
Nu leder han ett forskningsprojekt som har tagit ett annorlunda grepp på sjukdomen. Tillsammans ska forskare från tre olika grupper hitta sätt att stimulera tarmens slemhinna att självläka.
Immunsystemet går till attack
Fortfararande vet ingen exakt vad som orsakar inflammatorisk tarmsjukdom eller varför sjukdomen i vissa fall kan utvecklas till cancer.
– Vårt immunsystem är hela tiden oerhört aktivt för att upprätthålla balansen i vår tarmmiljö – oavsett vad vi äter så anpassar det sig. Men hos vissa av oss kan immunsystemet gå till plötslig attack mot våra naturliga tarmbakterier vilket leder till en inflammatorisk tarmsjukdom.
Forskare har ägnat mycket tid åt att försöka förstå varför mindre än hälften av alla patienter inte svarar på dagens immundämpande behandling. För många slutar också behandlingen att fungera efter en tid, och då är den enda utvägen att avlägsna de drabbade delarna av tarmen.
Behovet är akut att hitta alternativ till de immundämpande läkemedlen och förslaget från Villablancas forskargrupp är att hitta sätt att stimulera tarmslemhinnans egen förmåga att läka. Problemet är att ännu förstår ingen hur tarmens läkningsprocess går till.
– Dessutom finns det ytterligare en komplikation: om vi främjar läkning för mycket kan det leda till tumörer, så det måste regleras väldigt noggrant, säger Eduardo Villablanca.
Tar ett helhetsperspektiv
Projektet tar sitt avstamp hos en unik grupp patienter vid Karolinska Universitetssjukhuset som alla lider av akut inflammatorisk tarmsjukdom. De rekryteras och följs upp av Charlotte Hedin. Eftersom alla patienter får individuella behandlingar är det möjligt att följa ett antal olika spår i tarmens läkningsprocess.
– Nu ska vi följa dem över en längre tid för att ge en helhetsbild av läkningsprocessen. Och det gör vi genom att kartlägga alla gener, celltyper, cellinteraktioner och signalvägar som bidrar till läkning.
Nyckeln ligger i att hela tiden ha ett helhetsperspektiv i forskningen, betonar Villablanca.
– Vi vet egentligen inte vad vi letar efter, så för att inte missa viktiga mekanismer behöver vi fånga upp kommunikationen mellan alla celltyper, inklusive interaktionerna som pågår med tarmens bakterier och svampar.
För att lyckas samla in all information som krävs används flera avancerade tekniker. Bland dem finns enkelcellsanalys och spatial metatranskriptomic. Den senare är förenklat uttryckt en vidareutveckling av den mycket framgångsrika metoden att spåra genaktivitet inuti en vävnad: spatiell transkriptonik.
I projektet deltar Stefania Giacomello som arbetar med att utveckla metoden vidare för att inte bara kunna avläsa genaktiviteten utan även skapa en vävnadskarta över de kommunicerande cellerna.
Vävnadskartan ska inkludera samspelet mellan cellerna i tarmens slemhinnor och även de bakterier och svampar som ingår i tarmfloran. Undersökningarna genererar oerhörda mängder provdata som samlas i en biobank för att analyseras senare i projektet.
Testas i organoider
För att testa de hypoteser som kommer ur dataanalysen använder forskarna så kallade organoider: tredimensionella cellstrukturer som efterliknar kroppens egna organ.
I labbet odlas vävnader fram i form av minitarmar som också utrustas med egna immunsystem, vilket gör det möjligt att modellera fram den mänskliga tarmbiologin med stor precision.
– I labbet kan vi sedan manipulera tarmmiljön på olika sätt för att bekräfta mönstren vi ser i våra insamlade patientdata.
Arbetssättet är komplicerat men kan också leda till banbrytande resultat. Att det verkligen stämmer kunde man visa i början av 2025 då forskarna publicerade en första artikel i den välrenommerade tidskriften Nature.
– Där identifierade vi den första signalvägen som både kan främja regeneration och samtidigt hämma tumörbildning. Det är ett tydligt exempel på hur användbart det här systemet kan vara.
Det forskarna fann var att läkningen av slemhinnan främjades när de aktiverade ett visst protein kallat Lever X-receptorn, LXR. Samma protein visade sig även kunna bromsa tumörtillväxten vid tjocktarmscancer.
Forskningsresultaten från projektet kan inte bara hjälpa personer med IBD utan även de som strålbehandlats för cancer i bukhålan. Efter strålningen får de ofta skador i tarmen som liknar kronisk IBD.
– Vårt mål är att bidra med den kunskap som behövs för att kunna utveckla framtida behandlingar för alla drabbade. Och genom att öka kunskapen om själva sjukdomen hoppas vi också kunna ge fler behandlingsalternativ till patienterna, säger Eduardo Villablanca.
Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström
