Söker efter ursprunget till reumatisk smärta

Projektanslag 2024

New chronic pain mechanisms: Spatiotemporal dynamics of dysregulated proteins in inflammatory pain

New chronic pain mechanisms: Spatiotemporal dynamics of dysregulated proteins in inflammatory pain

Huvudsökande:
Professor Patrik Ernfors

Medsökande:
Karolinska Institutet
Onur Dagliyan

Linköpings universitet
Saad Nagi
Håkan Olausson

Lärosäte:
Karolinska Institutet

Beviljat anslag:
34 000 000 kronor under fem år

Vid kronisk smärta används ofta opioider som viktigt läkemedel. Och människan har litat till opiumvallmons smärtlindrande egenskaper mycket länge. Morfometriska analyser har visat att växten odlats i Europa under de senaste cirka 5000 åren. Men i dag är behovet att ersätta opioiderna stort, både med tanke på biverkningar som beroende, och den stora spridningen utanför vården.

– En av anledningarna till att vi inte har bättre smärtstillande läkemedel är att det är så pass komplicerat att förstå hur smärta fungerar. Men när det gäller kronisk smärta vid artrit så har vi gjort framsteg som vi hoppas leder till en bättre förståelse, säger Patrik Ernfors, professor i vävnadsbiologi vid Karolinska Institutet.

Ledgångsreumatism, eller reumatoid artrit, kan i dag behandlas med framgång men hos en fjärdedel av patienterna kan smärtan dröja kvar livet ut. Patrik Ernfors forskargrupp har funnit en signalväg som kan vara nyckeln till att ledsmärtan uppstår.

– Vi har identifierat en typ av nervcell och en signalväg som kan vara orsaken till smärtan. Det intressanta är att mekanismen är skild från den inflammatoriska processen.

Styr protein med ljus

Ledgångsreumatism ger en molande värkande smärta. Förklaringen är en överkänslighet i smärtnervcellernas trådar. Smärtan kan orsakas både av aktivitet, som att skaka någons hand, och av en spontan aktivitet hos nervcellerna.

– I detta projekt vill vi försöka förstå vad som gör dem så känsliga. Vi har redan påvisat en signalväg i djurmodeller och nu vill vi ta steget till att undersöka den även hos människa.

För att lyckas tar forskarna till flera mycket avancerade metoder. I sin tidigare forskning har Ernfors grupp identifierat ett särskilt nyckelprotein som en möjlig orsak till smärta. Men man vet ännu inte om proteinet ensamt kan styra de mekanismer i cellerna som leder till smärtan. Ett av stegen till en bättre förståelse går via en teknik som kallas optogenetik.

Tekniken gör det möjligt att påverka funktionen hos nervceller med hjälp av ljus. Optogenetiken utvecklades vid Stanfords universitet, USA, i början av 2000-talet och togs tidigt till Sverige.

– Tidigare har optogenetiken använts för att styra aktiviteten hos nervceller. Nu tar vi steget till att styra proteiner med ljus med hjälp av Onur Dagliyan som är en av deltagarna i projektet. För mig lät det faktiskt som science fiction första gången jag hörde det, säger Patrik Ernfors.

Vägen framåt går genom att skapa en modifierad variant av smärtproteinet som kan styras med hjälp av ljus. Förenklat beskrivet så är proteinet genetiskt modifierat för att reagera på ljus i vissa våglängder. När forskarna lyser med ljus i en särskild våglängd på huden så reagerar proteinet genom att ändra form. Strukturförändringen gör att det blir aktivt i cellen. Om detta leder till smärta så betyder det att proteinet påverkar smärtmekanismen i cellerna.

Bekräftas i människa

Nästa steg är att bekräfta resultaten i den mänskliga kroppen. Ett arbete som involverar Håkan Olausson, läkare och professor i klinisk neurofysiologi vid Linköpings universitet och Wallenberg Clinical Scholar. Han är en av få personer i Sverige som kan mäta signaler i enskilda nervfibrer. Tekniken kallas mikroneurografi och innebär att en tunn nål placeras i en enskild nervfiber för att mäta signalerna som passerar.

Mätningarna kan ge ett objektivt svar på om aktiviteten hos nerver, och upplevelsen av smärta, påverkas av mekanismen som forskarna upptäckt i djurmodeller. Visar det sig att det hjälper att blockera proteinet så öppnar det en väg mot att utveckla nya läkemedel för patienter som lider av kronisk smärta.

– Vårt projekt har som mål att förstå mekanismen men därefter kan andra ta resultaten vidare till nya läkemedel. Var femte vuxen lider i dag av kronisk smärta så det finns ett mycket stort behov av fler behandlingar.

Samtidigt så vet ingen om det räcker med att blockera proteinet för att stoppa smärtan. Därför går också forskarna ett steg längre för att kunna visa exakt hur det aktuella proteinet påverkar cellernas funktion.

Undersöka samtliga proteiner

För att förstå proteinets funktion i cellen tar forskarna hjälp av storskaliga metoder som kan kartlägga samtliga proteiner i cellen. Området kallas proteomik och kan visa i detalj hur cellen förändras under olika former av påverkan.

Forskningsprojektet är starkt teknikdrivet och kombinerar expertis inom bland annat proteinteknik, optogenetik, preklinisk smärtforskning och mikroneurografi. Dessutom genererar användningen av de storskaliga metoderna oerhört stora och komplexa dataset vilket gör forskningen starkt beroende av kunskap även inom beräkningsbiologi.

– Vi strävar hela tiden efter att hålla oss ajour om de senaste tekniska framstegen eftersom de möjliggör mycket av vår forskning. Ny teknik öppnar ständigt för en ökad förståelse av vår biologi och vad som händer vid sjukdom, säger Patrik Ernfors.

Text Magnus Trogen Pahlén
Bild Magnus Bergström