Studier av tarmbakterier kan ge nya antibiotika

Projektanslag 2016

New in vivo adapted approaches to reveal molecular mechanisms of bacterial persistence

Huvudsökande:
Maria Fällman professor molekylärbiologi

Medsökande:
Karolinska institutet
Mikael Rhen

Uppsala universitet
Mikael Sellin

Lärosäte:
Umeå universitet

Beviljat anslag:
28,7 miljoner kronor under fem år

Maria Fällman, professor i medicinsk mikrobiologi vid Umeå universitet, har tidigare visat hur sjukdomsalstrande bakterier kan ta sig in i kroppsvävnad och värja sig mot dess immunförsvar. Hon har även identifierat värdcellsproteiner som är viktiga mål för infektionsbärande bakterier.

– Jag har jobbat länge med grundläggande frågor som varför mikroorganismer gör oss sjuka, berättar Maria Fällman.

Hennes försök utförs i allmänhet på bakterien Yersinia pseudotuberculosis. 
Den är inte någon viktig sjukdomsspridare utan en modellbakterie som används för att den är väl kartlagd och framförallt för att det finns bra infektionsmodeller. Den har dessutom ungefär samma arvsmassa som andra typer av sjukdomsframkallande tarmbakterier, till exempel Salmonella, Shigella och E.coli.

– Yersinia har vissa vapen som paralyserar våra immunceller. I vårt modellsystem invaderar den tarmvävnaden och kan överleva där i upp till fyra månader. Jag vill veta vad det är som får bakterien att klara sig så länge, säger Maria Fällman.

Studier i levande vävnad

Maria Fällman har tillsammans med forskarkolleger i Uppsala och Solna beviljats ett anslag från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse för att studera molekylära mekanismer även hos Salmonella, som kan spridas från person till person via vatten eller livsmedel och orsaka stor skada för både individen och samhället.

­– Vi vill hitta mekanismerna som är avgörande för att bakterien kan stanna i kroppen och orsaka sjukdom.

Bakterier beter sig väldigt olika i provrör och i levande vävnad. Projektet kommer därför att undersöka de båda tarmbakterierna i en musmodell med liknande processer som i människokroppen.

– Mycket av det vi vet idag härrör från laboratorieförsök. Vi kommer att i möjligaste mån använda metoder som imiterar en verklig infektion och hoppas att vårt projekt ska bidra med djupare kunskap från försök i levande vävnad. Vi kommer att lära oss mycket som vi inte visste tidigare, säger Maria Fällman.

Forskarna kommer att infektera möss och isolera drabbade organ för att kartlägga vilka gener bakterierna använder i den miljön och analysera vilka mekanismer som dominerar under långvariga infektioner. De hoppas kunna hitta unika genuttrycksmönster som skiljer sig från det man ser i laboratoriemiljö.
När de gör något fynd kommer de att utveckla muterade bakterier, som saknar potentiellt intressanta gener.

– Vi vill undersöka hur de muterade bakterierna motstår den stressande miljön i riktig vävnad med ett aktivt immunförsvar. De genprodukter som visar sig vara viktiga för infektion i vävnad kan vara intressanta målstrukturer för att utveckla nya antimikrobiella substanser, säger Maria Fällman.

Sådana substanser kommer inte att ta död på bakterien, utan bara hindra den att stanna i kroppen. Det minskar risken för uppkomst av resistens.

Projektet kommer även att kartlägga hur bakterierna infekterar olika organ samt utreda spridningsvägar mellan organen och hur de skiljer sig för olika mutanter.

Tittar på självlysande bakterier

Forskarna använder den nya generationen av sekvensering för att kartlägga bakteriernas DNA och RNA. De kommer också att märka intressanta genprodukter med fluorescens och undersöka dem med avancerad mikroskopi.

– Om bakterierna är självlysande betyder det att genen är påslagen. Vi kan på så sätt se under vilka faser av en infektion som genen används. Vi hoppas att det ska ge nya insikter om mekanismer som är centrala för bakteriernas förmåga att etablera en infektion i vävnad, förklarar Maria Fällman.

­Projektet befinner sig ännu i begynnelsestadiet och kommer att inledas i mindre skala med pilotexperiment.

– Vi tar oss fram på försök. Ingen har tidigare gjort något liknande, och vi har förberett alternativa planer att ta till om vi upptäcker att något inte går som vi har tänkt. Om det inte går si, får vi försöka göra så, säger Maria Fällman.

Salmonellos är en magsjukdom, som orsakas av olika typer av salmonellabakterier. Antibiotikaresistens hos magbakterier har blivit allt vanligare på senare år. Behovet av nya läkemedel mot bakteriella infektioner är stort.

Text Carin Mannberg-Zackari
Bild Magnus Bergström