Varje dygn tillverkas tiotals miljoner nya B-celler i benmärgen. Var och en med förmågan att skapa en unik antikropp. Uppgiften för antikroppen är att känna igen och fästa vid främmande ämnen, till exempel virus. Eftersom varje antikropp är unik så ger det immunsystemet möjlighet att identifiera och bekämpa ett i det närmaste oändligt antal olika hot.

Samma gener, olika uttryck

Varje B-cell bär på samma arvsmassa. Trots det utvecklar de förmågan att tillverka unika antikroppar. Wallenberg Scholar Qiang Pan-Hammarström har forskat om immunsystemet sedan hon var doktorand. Nu vill hon förstå de molekylära mekanismerna bakom utvecklingen av B-celler.

– Det är fascinerande att se hur väl naturen fungerar. Alla dessa celler bär samma gener men genom processer som DNA-rekombination och varierande genuttryck utvecklar de unika egenskaper och funktioner, säger Qiang Pan-Hammarström.

B-cellernas uppgift är att patrullera runt i blodet och lymfsystemet på jakt efter inkräktare. Tidigare trodde man att alla B-celler var desamma. Men ett forskningsprojekt med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse har visat att det finns många olika undertyper av B-celler, spridda i olika vävnader.

Qiang Pan Hammarström leder projektet som också brutit ny mark i arbetet med att kartlägga B-cellens utveckling. Nu utvecklar hon kunskapen vidare för att kunna förstå varför vissa människor utvecklar antikroppsbrist och cancer i lymfsystemet.

– Målet är att identifiera de faktorer som är involverade i utvecklingen av B-cellerna, vilket kan hjälpa oss kartlägga felen som leder till immunbrist eller B-cellslymfom.

Flera sätt till variation

Sedan tidigare är det känt att B-cellerna har flera sätt att skapa varianter av sin arvsmassa. De kan bygga om delar av arvsmassan för att skapa nya och unika kombinationer. I vissa fall lägger de även till slumpmässiga delar till resultatet vilket ytterligare ökar variationen. Dessutom kan B-cellen trigga spontana mutationer i arvsmassan för att förbättra funktionerna hos antikropparna.

Förståelsen kan leda till molekylära diagnosmetoder som kan larma tidigt vid en förändring som kan leda till cancer. Hittar vi rätt biomarkörer för B-cellslymfom så kan vi mycket tidigare sätta in en behandling. 

Men att driva fram nya mutationer av arvsmassan är en farlig väg. Mutationer kan likaväl leda till sjukdom som en serie av mer förfinade och effektiva antikroppar. Även omkastningen av gener ökar riskerna. Om DNA:t inte repareras på rätt sätt efter växlingen så kan det leda till utveckling av cancer. Ett avgörande steg mot nya behandlingar är därför att förstå vilka molekylära mekanismer som styr förmågan till förnyelse.

Qiang Pan-Hammarström beskriver det som att lägga flera pussel samtidigt som sedan ska passas in i varandra.

– Vi saknar fortfarande många av de grundläggande pusselbitarna och därför är jag så tacksam för Scholaranslaget. Anslaget gör det möjligt att arbeta långsiktigt och ha flexibiliteten att dra nytta av nya teknologiska framsteg.

Olika modeller

Till sin hjälp har hon avancerade analysmetoder som kan visa genväxlingen hos upp till 100 000 B-celler samtidigt. Detta angreppssätt kan ge en inblick i vilka molekyler som är aktiva i olika stadier hos cellerna.

I en annan modell screenas och studeras upp mot 2000 olika så kallade transkriptionsfaktorer. De påverkar cellernas utveckling på olika sätt och förhoppningen är att se vilka som har störst påverkan.

Dessutom odlas en form av miniorgan i labbet. Miniorganen är baserade på mänskliga celler där vissa av generna slås ut eller muteras.

– Vi kan slå ut en viss gen eller introducera mutationer som vi tror är relaterad till patienternas immunbrist eller lymfom. På så vis kan vi studera gener eller mutationer en efter en för att se hur de påverkar funktionerna hos B-cellerna. 

Tidigare forskning har i de flesta fall gjorts i djurmodeller men de skiljer sig för mycket åt från den mänskliga biologin.

– Vi har lärt oss mycket både från djurmodeller men långt ifrån allt vi lär oss går att applicera på oss människor. När vi förstår de molekylära mekanismer bakom sjukdomarna så kan det leda till nya behandlingar. Förhoppningen är att nå fram till nya och botande genterapier, särskilt för patienter i ung ålder.

Dagens behandlingar mot lymfom hjälper cirka sex av tio patienter. Resterande svarar inte på behandling eller får tillbaka sin cancer.

Qiang Pan-Hammarströms forskning handlar om att förstå grundläggande mekanismer. Men också om att göra skillnad för patienter. Redan som barn visste hon att det var läkare hon skulle bli. Den tragiska anledningen var att hennes pappa gick bort i magcancer.

När hon arbetade som läkare i Kina insåg hon snart att det behövdes mer kunskap för att hjälpa fler patienter. Som av en slump berättade en vän om Karolinska Institutet i Sverige vilket fick henne att söka sig hit som doktorand. Trettio år senare så arbetar hon tillsammans med sin man som också är professor vid KI.

– Även min man är läkare i botten och vi pratar nog om forskning alla timmar på dygnet. Vi drivs båda av en vilja att hjälpa fler patienter med särskild inriktning på immuna sjukdomar.

Text Magnus Trogen Pahlén
Foto Magnus Bergström