Mitokondrier, cellernas kraftverk, spelar en livsviktig roll i kroppen. Genom att modifiera mitokondriernas eget DNA vill forskare vid Karolinska Institutet skapa ny kunskap om hur mitokondriella störningar orsakar sjukdom och hitta nya mål för behandling.
Projektanslag 2024
Expressing mtDNA – from basic mechanisms to pathophysiology in humans
Huvudsökande:
Anna Wredenberg, professor i mitokondriell biologi
Medsökande:
Karolinska Institutet
Nils-Göran Larsson
Joanna Rorbach
Anna Wedell
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
24 miljoner kronor under fem år
– Här bor de, säger Anna Wredenberg, professor i mitokondriell biologi vid Karolinska Institutet, och öppnar dörren till ett odlingsskåp i forskningshuset Biomedicum.
I skåpet står plaströr i rader. Anna Wredenberg håller upp ett av dem – där myllrar bananflugor över en näringslösning. Med van hand föser hon ut flugorna och tittar ner i mikroskopet.
Bananflugor är ett av de modellsystem Anna Wredenberg och hennes kollegor använder i forskningsprojektet med stöd från Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, där syftet är att förstå mer om sjukdomar som drabbar våra mitokondrier.
Livsviktig funktion
Mitokondrier är strukturer som finns i nästan alla celltyper i kroppen. De beskrivs ofta som cellens energifabriker: i dem omvandlas näring från maten vi äter till energi i en form som cellerna kan använda. En kroppscell kan innehålla hundratals till tusentals mitokondrier.
Mitokondriella sjukdomar är en grupp ärftliga sjukdomar som orsakas av störd mitokondriefunktion. Många av dem är allvarliga och vissa livshotande. Tillsammans drabbar de ungefär en av 5 000 personer någon gång under livet. Mitokondriernas funktion spelar också viktig roll i flera vanliga sjukdomar som hjärtsvikt, cancer, neurodegenerativa sjukdomar och i det naturliga åldrandet.
Trots att mitokondrier har så stor betydelse för hälsa och sjukdom förstår vi fortfarande inte helt hur olika mitokondriella fel leder till sjukdom. Ett antal genetiska förändringar som orsakar mitokondriella sjukdomar är kända, men det finns ingen bot och generellt är behandlingsmöjligheterna begränsade.
– De mitokondriella sjukdomarna är otroligt olika. De kan drabba vilket organ eller vilka kombinationer av organ som helst och de kan starta när som helst i livet. Det tyder på att det inte bara finns en förklaringsmodell, utan att vi måste förstå varje sjukdomsmekanism molekylärt för att kunna skräddarsy behandlingar.
Når tidigare otillgängligt DNA
KI-forskarnas projekt handlar om att studera hur mitokondriella störningar orsakar sjukdom, med fokus på att förstå sjukdomsmekanismerna i olika vävnader. För att undersöka det modifierar de gener som kan ha betydelse för mitokondriernas funktion och studerar effekten av det i olika modellsystem, som bananflugor, möss eller celler.
Förutom cellkärnan är mitokondrier de enda strukturer i cellerna som har eget DNA. För att energiomvandlingen i mitokondrierna ska fungera krävs att proteiner som kodas av både mitokondriellt DNA och cellkärnans DNA samverkar. Mitokondriella sjukdomar kan därför orsakas av genetiska förändringar i antingen cellkärnans DNA eller i mitokondriernas DNA.
Forskarna i projektet drar nytta av ett viktigt tekniskt framsteg, berättar Anna Wredenberg. Nämligen att det numera går att modifiera mitokondriens DNA, som tidigare varit närmast oåtkomligt i mitokondriens inre.
– Det är en stor förändring! Nu kan vi ta en mutation som vi vet skapar sjukdom hos människan, föra in den i mitokondriens DNA och studera effekterna i våra modellsystem. Plötsligt har vi helt andra möjligheter att förstå det mitokondriella genomet och sjukdomsmekanismer.
Det kan till exempel handla om att förstå hur mutationerna beter sig i olika vävnader och olika tider i livet, hur de påverkar mitokondriernas funktion och varför vissa organ får höga nivåer av muterat mitokondriellt DNA medan andra får låga, trots att de hade samma ursprungliga mutation.
Forskarna undersöker också hur genuttrycket i resten av cellen förändras när de inför specifika förändringar i mitokondriens DNA, för att förstå hur det kan leda till sjukdom.
– När vi för in en mutation i mitokondriens DNA kommer cellen att försöka kompensera det genom att uppreglera vissa processer och kanske nedreglera andra. Det svaret ska vi studera eftersom det kan vara intressant att påverka i behandlingssyfte.
Forskarna använder flera olika tekniker i sina studier. De kan analysera genuttryck i enskilda celler eller undersöka var i en cell alla proteiner sitter. De använder så kallad direktsekvensering av långa RNA-sekvenser och kryoelektronmikroskopi, samt mer klassiska molekylärbiologiska och biokemiska metoder.
Patientprover bekräftar fynden
Parallellt med rollen som forskningsledare arbetar Anna Wredenberg även som läkare vid Centrum för medfödda metabola sjukdomar på Karolinska sjukhuset, där patienter med misstänkt mitokondriell sjukdom utreds. Hudproverna som samlas in där är en resurs också i forskningsprojektet.
– Även om mitokondriegenerna är väldigt väl bevarade mellan olika arter är det viktigt att kunna bekräfta våra resultat i material från patienter.
Med projektet hoppas Anna Wredenberg kunna förklara mekanismerna bakom några av de mutationer i mitokondrie-DNA som man idag vet orsakar sjukdom hos människor. Hon vill också identifiera vilka av cellkärnans gener som är särskilt viktiga för mitokondriens funktion.
– De är målgener som man kan tänka sig att påverka för att få en behandlingseffekt. Jag hoppas att vi ska kunna säga vilka gener man kan rikta in sig på och hur, och på så sätt bidra till bättre behandlingar.
Text Sara Nilsson
Foto Magnus Bergström
Unikt DNA i mitokondrierna
Människans arvsmassa, DNA, finns framförallt i cellkärnan, men även i mitokondrierna. Det mitokondriella DNA:t är cirkulär och betydligt mindre än cellkärnans DNA. I cellkärnas DNA finns cirka 22 000 gener, i det mitokodriella DNA:t bara 37.
I varje cell finns mellan 100 och 10 000 kopior av mitokondrie-DNA. Genetiska förändringar, mutationer, kan uppstå när som helst i någon av dessa kopior. Ett visst organ eller en viss vävnad kan därför ha både muterade och icke-muterade gener i sina mitokondrier. Det är först när andelen muterade genkopior är tillräckligt hög, som man riskerar att få sjukdomssymtom.
Mitokondrie-DNA ärvs enbart från mamman.
