Hur påverkar kommunikationen mellan fettväv, lever och skelettmuskulatur kroppens insulinproducerande celler och utvecklingen av typ 2-diabetes? Det undersöker Juleen R. Zierath och hennes kollegor i ett projekt som kan ge ny kunskap om sjukdomens uppkomst och leda till nya sätt att fördröja insjuknandet.
Projektanslag 2018
Tissue-crosstalk and Metabolic Regulation of Type 2 diabetes
Huvudsökande:
Juleen R. Zierath, professor i klinisk integrativ fysiologi
Medsökande:
Karolinska Institutet
Per-Olof Berggren
Carsten Daub
Anna Krook
Erik Näslund
Mikael Rydén
Sveriges lantbruksuniversitet
Thomas Moritz
Lärosäte:
Karolinska Institutet
Beviljat anslag:
18 miljoner kronor under tre år
– Här förbereder vi leverprover. Vi försöker förstå hur ett protein som utsöndras från musklerna påverkar levern hos möss, säger Juleen R. Zierath, professor i klinisk integrativ fysiologi vid Karolinska Institutet.
Forskningen i det här labbet går ut på att förstå mer om typ 2-diabetes, den vanligaste formen av diabetes. Arbetet sker i ett projekt med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, som samlar sex forskargrupper från Karolinska Institutet och en från Sveriges lantbruksuniversitet.
Typ 2-diabetes kan orsakas av att cellerna som producerar insulin, de så kallade betacellerna i bukspottkörteln, fungerar dåligt. Kroppens vävnader kan också ha nedsatt förmåga att utnyttja det insulin som faktiskt finns; ett tillstånd som kallas insulinresistens. Insulin är ett hormon som kroppen behöver för att kunna ta upp socker ur blodet.
Den exakta orsaken till att typ 2-diabetes uppstår är inte känd. Vissa genetiska varianter ökar risken att insjukna, men sjukdomen påverkas också till stor del av livsstilsfaktorer som fetma och brist på fysisk aktivitet.
Undersöker hur organ pratar med varandra
I projektet undersöker forskarna samspelet mellan de organ som är viktiga för att reglera kroppens blodsockernivåer – fettväv, lever och skelettmuskulatur.
– Vi vill veta hur de här organen kommunicerar med varandra och hur det påverkar hälsan hos de insulinproducerande betacellerna och kroppens insulinkänslighet, säger Juleen R. Zierath.
Personer med typ 2-diabetes har ofta en låggradig, kronisk inflammation, det vill säga en inflammation som pågår hela tiden men inte ger tydliga symtom. Inflammationen gör att cellerna frisätter ämnen som påverkar samspelet mellan de blodsockerreglerande organen, och detta vill forskarna förstå bättre.
– Vår hypotes är att ämnen som frisätts från fettväven, skelettmusklerna eller levern skadar betacellernas funktion under utvecklingen av typ 2-diabetes, säger Juleen R. Zierath.
Forskarna är speciellt intresserade av frisättning av så kallade metaboliter; molekyler som bildas vid cellens metabolism, ämnesomsättning. För att studera dem används metabolomik, som ger en bild av alla metaboliter i en viss vävnad vid ett visst ögonblick. Forskarna ska undersöka metabolitmönster i organprover från friska kontrollpersoner och jämföra med personer med diabetes, för att försöka förstå hur metaboliter överför information mellan organen och påverkar sjukdomsutvecklingen.
Den stora mängden data från metabolomikstudierna är en av utmaningarna i projektet, berättar Juleen R. Zierath.
– Vi måste filtrera ned det till ett hanterbart antal metaboliter att undersöka vidare. Vi vet inte om det kommer att vara en metabolit, eller flera i kombination, som ger effekt, och om vi får tillräcklig upplösning för att kunna förstå hur viktig en enskild metabolit är.
Försök på celler och levande djur
I cellodlingslabbet ställer Juleen R. Zierath tillbaka en flaska med muskelceller i inkubatorn. Att undersöka hur ämnesomsättningen i odlade celler påverkas när vissa metaboliter tillsätts är en viktig del av projektet. Till exempel undersöks hur upptaget av glukos förändras. Forskarna använder också djurmodeller för att studera effekten av olika metaboliter på ämnesomsättningen och för att undersöka betacellernas funktion i levande djur.
Projektet kräver spetskompetens inom flera olika områden. Förutom Juleen R. Zierath, som främst arbetar med studier på skelettmuskel från djur och människor, deltar forskare med expertis kring betaceller, fettceller, leverceller och metabolomik.
– En styrka med de här anslagen är att de är stora och djärva och kan få forskare att komma samman med ett gemensamt mål, säger Juleen R. Zierath.
Hittills har forskarna, under ledning av Mikael Rydén, professor i klinisk och experimentell fettvävsforskning vid Karolinska Institutet, sett intressanta effekter av en metabolit. De har funnit att fettceller från friska personer frisätter mer av denna metabolit än fettceller från personer med insulinresistens, och att metaboliten minskar de inflammatoriska signalerna från fettcellerna.
Försök med odlade muskelceller visade att metaboliten minskade de inflammatoriska signalerna även från dem. Detta fick forskarna att gå vidare till försök med möss, som under två veckor gavs antingen metaboliten eller ett kontrollämne.
– Mössen som fick metaboliten fick en något förbättrad glukosmetabolism och gick ned i vikt. Det här undersöker vi nu vidare, säger Anna Krook, professor i integrativ cellfysiologi vid Karolinska Institutet.
Hälsofrämjande livsmedel
En förhoppning är att projektet ska leda till markörer som kan förutsäga vem som har hög risk att insjukna i typ 2-diabetes. I ett längre perspektiv tänker forskarna att kunskapen kan användas för att ta fram nya hälsofrämjande livsmedel.
– Om vi lyckas visa att vissa metaboliter har positiv effekt skulle man kunna tillsätta dem i mat eller dryck för att motverka insjuknandet i typ 2-diabetes, säger Juleen R. Zierath.
Text Sara Nilsson
Bild Magnus Bergström
